賈俊君 周燕飛 俞浩 耿磊 徐驍 王偉林 鄭樹森

·會(huì)議紀(jì)要·

2016國際肝移植年會(huì)紀(jì)要

賈俊君1,2周燕飛1俞浩1,2耿磊1,2徐驍1,2王偉林1,2鄭樹森1,2

2016國際肝移植年會(huì)于2016年5月4日至7日在韓國首爾隆重召開。本次會(huì)議共收到來自全世界43個(gè)國家623篇摘要，共計(jì)2 000余位來自世界各地的代表參加。會(huì)議內(nèi)容涵蓋肝移植相關(guān)各個(gè)領(lǐng)域：活體肝移植、免疫抑制劑使用、供肝捐獻(xiàn)與分配、兒童肝移植、肝癌等惡性腫瘤肝移植、肝移植預(yù)后、移植并發(fā)癥、肝癌介入治療、肝移植相關(guān)基礎(chǔ)研究等。本文介紹的研究進(jìn)展均來自會(huì)議專題發(fā)言或口頭匯報(bào)。

1 Rising star

Rising star部分是每年國際肝移植年會(huì)的重頭戲，會(huì)議主辦方從全世界投稿摘要中層層篩選，選出6篇兼具創(chuàng)新性及實(shí)用性的摘要評(píng)為Rising star。2016國際肝移植年會(huì)6位Rising star匯報(bào)內(nèi)容如下。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院鄭樹森院士團(tuán)隊(duì)凌琪醫(yī)師著眼于肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病這一棘手問題，通過檢測213例肝移植病例供肝微RNA(microRNA)水平并結(jié)合臨床預(yù)后資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)供肝microRNA水平尤其是microRNA-181與肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病密切相關(guān)，其通過肝糖原合成及胰島素抵抗調(diào)節(jié)糖穩(wěn)態(tài)。荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Kalisvaart對(duì)心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death，DCD)肝移植術(shù)后急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)高發(fā)生率(超過50%)現(xiàn)象進(jìn)行研究，回顧性分析DCD供肝熱缺血時(shí)間與AKI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)功能性熱缺血時(shí)間[血氧飽和度<80%或平均動(dòng)脈壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)到心臟停跳的時(shí)間]而不是絕對(duì)熱缺血時(shí)間(心臟停跳至冷灌注開始的時(shí)間)顯著影響肝移植術(shù)后AKI發(fā)生率。英國伯明翰大學(xué)醫(yī)院Rajanayagam通過多中心、大樣本、回顧性分析研究了兒童肝移植術(shù)后血清自身抗體與慢性肝炎、移植物纖維化的相關(guān)性，納入467例兒童肝移植病例，隨訪時(shí)間超過10年，結(jié)果證實(shí)肝移植術(shù)后慢性肝炎和移植物纖維化與自身抗體密切相關(guān)，激素可改善慢性肝炎但無法預(yù)防術(shù)后移植物纖維化。中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院趙強(qiáng)醫(yī)師著重關(guān)注了肝臟缺血再灌注損傷，通過70%肝臟缺血模型證實(shí)法尼酯衍生物X受體通過自噬減輕肝移植缺血再灌注損傷。香港大學(xué)Li利用257例臨床肝移植標(biāo)本及干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon inducible protein 10，IP10)和CXC趨化因子受體3(CXC motif chemokine receptor 3，CXCR3)敲除小鼠肝移植模型，證實(shí)肝移植術(shù)后IP10/CXCR3介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞遷移對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)有促進(jìn)作用。加拿大多倫多總醫(yī)院Sapisochin針對(duì)肝內(nèi)膽管癌能否進(jìn)行肝移植問題進(jìn)行了研究，回顧性分析了2000年1月至2013年12月世界范圍內(nèi)18個(gè)移植中心81例膽管癌行肝移植的病例，發(fā)現(xiàn)“早期”肝內(nèi)膽管癌(主要指單個(gè)腫瘤直徑小于2 cm)可以作為肝移植適應(yīng)證。

2 活體肝移植

Song等對(duì)350例ABO血型不合的活體肝移植受者進(jìn)行單劑利妥昔單抗和血漿置換的脫敏方案處理，其累積3年移植物和受者存活率分別為88.7%和93.1%，累積3年無原發(fā)性肝癌移植物和受者存活率分別為79.7%和88.7%?？梢夾BO血型不合活體供肝可有效擴(kuò)大供肝池，有望成為解決供肝短缺的可行途徑。Kim等回顧性分析了首爾大學(xué)醫(yī)學(xué)中心1999年至2015年69例腹腔鏡下活體半肝切取術(shù)，包括7例2D手輔助腹腔鏡手術(shù)(HALS)，30例 2D腹腔鏡結(jié)合開放術(shù)(Hybrid)和切口最小化3D腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果顯示與Hybrid和HALS相比，3D腹腔鏡手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低；3D腹腔鏡手術(shù)可幫助優(yōu)化手術(shù)視野，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高供肝質(zhì)量。Pomfret等研究也證實(shí)了腹腔鏡活體供肝切取術(shù)是一種安全、有效的式術(shù)，可幫助縮短住院時(shí)間，減小麻醉劑量，減少傷口感染與疼痛，保護(hù)移植肝功能。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑的優(yōu)化可有效減少并防止肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)和晚期移植物失功發(fā)生。Luca等報(bào)道了96例肝移植受者他克莫司減量的研究(2次/d減少至1次/d)，術(shù)后1、3、6、12、24、36、48、60個(gè)月受者肝腎功能沒有顯著差異，術(shù)后36個(gè)月葡萄糖水平顯著降低；受者依從性提高至63%，并且90%的受者認(rèn)為他克莫司減量后，生活質(zhì)量有明顯提高。Kim等對(duì)91例肝移植受者的觀察得到了同樣的結(jié)論，他克莫司減量(2次/d減少至1次/d)可有效抑制排斥反應(yīng)，并減少免疫抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。Fischer等對(duì)36例長期使用依維莫司聯(lián)合CNI的肝移植受者進(jìn)行有計(jì)劃的免疫抑制劑撤除，盡管撤除初期排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯增高，但其長期預(yù)后顯示并未增加移植物失功和死亡等風(fēng)險(xiǎn)。Li等報(bào)道了576例移植術(shù)后早期使用西羅莫司的肝移植受者，發(fā)現(xiàn)蛋白尿與腎功能、受者生存率具有一定相關(guān)性，蛋白尿量較高的受者，其預(yù)后較差，腎功能和生存率也會(huì)受到影響。

4 兒童肝移植

Neelam等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于因遺傳代謝性疾病行活體肝移植的受者，術(shù)前明確原發(fā)病、多學(xué)科綜合治療以及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)于預(yù)后相當(dāng)重要，例如對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咝g(shù)前進(jìn)行血漿置換等。腹腔內(nèi)膠囊化的原代肝細(xì)胞移植是目前治療兒童急性肝衰竭的一項(xiàng)新興治療手段，Raquel等對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合原代肝細(xì)胞移植促進(jìn)肝細(xì)胞活性的機(jī)制展開了研究，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)的線粒體可以通過隧道納米管轉(zhuǎn)導(dǎo)至肝細(xì)胞，參與細(xì)胞間信號(hào)的傳導(dǎo)。Joao 等對(duì)兒童活體肝移植后肝動(dòng)脈血栓形成(hepatic artery thrombosis, HAT)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)中HAT、移植物與受者質(zhì)量比<1.1%是肝移植術(shù)后HAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，趨勢分析顯示近十年HAT發(fā)病率明顯下降，與此同時(shí)雙肝動(dòng)脈吻合技術(shù)的應(yīng)用也逐年增多，推測雙肝動(dòng)脈吻合對(duì)預(yù)防術(shù)后HAT有一定的作用。Kasai手術(shù)是治療兒童膽道閉鎖的一項(xiàng)常見策略，Neelam研究了先期Kasai手術(shù)是否會(huì)增加肝移植手術(shù)的難度，其回顧性分析了58例因膽道閉鎖行活體肝移植術(shù)的兒童病例(其中38例行先期Kasai手術(shù))，結(jié)果顯示兩組受者生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是Kasai術(shù)后再行肝移植的受者更易出現(xiàn)術(shù)后膽道、血管并發(fā)癥。

5 惡性腫瘤

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院楊喆等綜合運(yùn)用術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比例(platelet to lymphocyte ratio，PLR)建立了一個(gè)新型的肝癌肝移植預(yù)后預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR、PLR(NLR≥3、PLR≥100)的受者預(yù)后較差；同時(shí)，對(duì)于肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者，如果NLR、PLR不高，則行根治性手術(shù)切除復(fù)發(fā)病灶能獲得滿意的預(yù)后。肝硬化肝癌患者的血液呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致門靜脈血栓的發(fā)生率升高，Alberto等發(fā)現(xiàn)這可能與肝硬化肝癌患者血液中循環(huán)微粒的改變有一定關(guān)系，血液中循環(huán)微粒的升高包括annexin V、E-selectin等，會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Aloysious等發(fā)現(xiàn)，對(duì)于超過“加州大學(xué)舊金山分校(UCLA)標(biāo)準(zhǔn)”的肝癌患者，如果腫瘤分化良好且無腫瘤相關(guān)癥狀，行肝移植治療也能取得較好的療效，特別是那些對(duì)于過渡期治療反應(yīng)性較好、甲胎蛋白<400 ng/mL的患者。Charlotte等對(duì)肝癌肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)評(píng)估模型進(jìn)行了探索，模型納入了腫瘤數(shù)量、最大腫瘤直徑、腫瘤分化情況、微血管浸潤、腫瘤負(fù)荷(單葉或者雙葉)等變量，對(duì)肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)能夠做出可靠的預(yù)測；對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的受者，肝移植術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行抗腫瘤綜合治療尤為重要。Nobuhisa等研究了日本活體肝移植術(shù)后受者新發(fā)惡性腫瘤的情況，發(fā)現(xiàn)在日本前3位的新發(fā)腫瘤分別為淋巴瘤、白血病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，這與西方國家的情況有所不同，具體原因需要進(jìn)一步研究。

6 肝移植預(yù)后

Vitale等對(duì)156例肝癌復(fù)發(fā)患者進(jìn)行腹腔鏡下消融或者補(bǔ)救性肝移植，所有患者均為“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”內(nèi)的肝癌、肝硬化，肝功能Child分級(jí) A～B級(jí)(不適用肝切除或經(jīng)皮消融手術(shù))，結(jié)果顯示兩組1、3、5年生存率并無顯著差異，利用腹腔鏡消融術(shù)或許可減少對(duì)移植器官的需求。Vitale等通過Cox回歸模型對(duì)9 135例肝癌肝移植受者和25 890例非肝癌肝移植受者進(jìn)行術(shù)后生存分析，對(duì)15 605例等待肝移植的肝癌患者和85 229例等待肝移植的非肝癌患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，利用由該模型得出的終末期肝病評(píng)分相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估5年生存受益，發(fā)現(xiàn)肝癌患者肝移植術(shù)后5年生存受益時(shí)間高于非肝癌患者，該報(bào)告的大數(shù)據(jù)分析方法可能為提高器官分配公平性提供新策略。

7 肝移植基礎(chǔ)研究

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院丁元醫(yī)師等對(duì)小鼠肝移植中免疫豁免的機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)可能與肝移植中異系小鼠來源的間充質(zhì)干細(xì)胞促進(jìn)了受體小鼠骨髓來源的免疫抑制細(xì)胞增殖與活化，從而調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)免疫耐受。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃鵬飛博士等研究發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)通過抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α的表達(dá)，減少缺氧誘導(dǎo)的索拉非尼耐藥，Mfn2與索拉非尼聯(lián)合用藥能夠進(jìn)一步優(yōu)化肝癌全身治療策略。Liu 等發(fā)現(xiàn)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate -activated protein kinase，AMPK)的活化能夠減少小鼠脂肪肝供肝肝移植的缺血損傷，機(jī)制與AMPK/活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)信號(hào)通路促進(jìn)線粒體形成及加速電子傳遞鏈呼吸速率有關(guān)。Zhou等發(fā)現(xiàn)降低糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK3)磷酸化水平能夠減少缺血再灌注損傷，但另一方面增加了肝臟的免疫反應(yīng)，機(jī)制可能是GSK3磷酸化水平下調(diào)促進(jìn)抗凋亡蛋白 Bcl-2、Bcl-xL的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)TNF-α的表達(dá)；進(jìn)一步研究靶細(xì)胞特異性的抗GSK3藥物或許能獲得更好的肝臟保護(hù)作用。Ma等發(fā)現(xiàn)IP10及其受體CXCR3敲除的小鼠肝臟再生能力明顯下降，證實(shí)IP10和CXCR3在肝臟再生中具有關(guān)鍵作用。

8 肝移植并發(fā)癥及擴(kuò)展邊緣供肝

Jegadeesan針對(duì)肝移植后膽道狹窄問題進(jìn)行了研究，通過回顧性分析2012年9月至2015年10月印度Indraprastha Apollo醫(yī)院932例活體肝移植病例，發(fā)現(xiàn)右半肝移植較左半肝移植膽道狹窄發(fā)生率更高，經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)是活體肝移植后膽道狹窄的有效處理方式，且PTBD失敗后仍可以進(jìn)行肝腸吻合術(shù)。針對(duì)供肝短缺問題，意大利Ghinolfi通過病例對(duì)照研究比較了老年組(70歲以上，515例)供者和標(biāo)準(zhǔn)組(18～69歲，692例)供者供肝對(duì)移植預(yù)后的影響(中位隨訪時(shí)間5年)，發(fā)現(xiàn)老年組移植受者在二次移植率、血管及膽道并發(fā)癥方面與標(biāo)準(zhǔn)組受者并無差異，但是老年供肝增加移植物失功的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。南京醫(yī)科大學(xué)孫倍成也瞄準(zhǔn)供肝短缺這一世界性難題，回顧性分析了該中心2012至2015年8例肝臟良性腫瘤切除部分作為惡性腫瘤患者肝移植供肝的特殊病例，發(fā)現(xiàn)血管瘤肝右葉可以用于成人肝移植，但需謹(jǐn)慎。

9 結(jié) 語

國際肝移植年會(huì)是國際肝移植協(xié)會(huì)(International Liver Transplantation Society，ILTS)主辦的世界范圍內(nèi)規(guī)模最大的肝移植會(huì)議，每年舉辦1次，旨在為肝移植領(lǐng)域相關(guān)的外科醫(yī)師、麻醉醫(yī)師、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師、供肝獲取人員、醫(yī)技人員及科研人員等提供學(xué)習(xí)、交流的平臺(tái)，促進(jìn)肝移植相關(guān)技術(shù)的推廣及規(guī)范應(yīng)用。本次ILTS年會(huì)世界各地肝移植領(lǐng)域大師們齊聚首爾，針對(duì)當(dāng)下熱點(diǎn)問題如活體肝移植、兒童肝移植及免疫耐受誘導(dǎo)等進(jìn)行深入講解、匯報(bào)，為青年醫(yī)師、學(xué)者提供了學(xué)習(xí)平臺(tái)，既有利于培養(yǎng)青年一代肝移植醫(yī)護(hù)人員，也有利于進(jìn)一步推動(dòng)肝移植事業(yè)健康、規(guī)范發(fā)展。

(本文編輯：鮑夏茜)

賈俊君, 周燕飛, 俞浩, 等. 2016國際肝移植年會(huì)紀(jì)要[J/CD]. 中華移植雜志：電子版, 2016, 10(3):141-143.

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.03.011

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院衛(wèi)生部多器官聯(lián)合移植研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室1，肝膽胰外科2

鄭樹森, Email: zyzss@zju.edu.cn

2016-06-20)