馬鵬飛，高　翔，楊　欣，李　霞，劉海靜

(陜西省食品藥品檢驗所，西安　710065)

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藥用輔料四氟乙烷理化檢測試驗方法概述

馬鵬飛，高翔，楊欣，李霞，劉海靜

(陜西省食品藥品檢驗所，西安710065)

摘要：目的分析概述藥用輔料四氟乙烷(HFC-134a)理化檢測中的試驗方法，為建立復核用質量標準提供方法依據(jù)。方法對藥用輔料四氟乙烷(HFC-134a)質量標準研究中理化檢測的試驗方法進行整理和分析，參考國家已有的工業(yè)標準、國外企業(yè)標準及中國藥典的規(guī)定，概述質量標準制定中理化檢測的試驗方法。結果本文提供的四氟乙烷理化檢測中的試驗方法確信可行，能復核檢測藥用輔料四氟乙烷。結論采用藥用輔料四氟乙烷理化檢測中的試驗方法，能有效檢測該氣體并確定產品質量。

關鍵詞：四氟乙烷；藥用輔料；試驗方法

氟利昂(CFCs)無毒、不易燃，具有合適的沸點、密度以及可接受的氣味等優(yōu)點，曾經作為藥用輔料氣體拋射劑被廣泛使用；但氟利昂對大氣層中的臭氧層有嚴重的破壞作用，而且也是產生溫室效應的重要物質之一。1985 年聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署協(xié)調各國制定了《保護臭氧層的維也納公約》,1989 年《關于消耗臭氧基金項目：中國藥用非吸入氣霧劑CFC淘汰行業(yè)計劃——藥用輔料HFC-134a質量標準的建立(編號：F/Ⅲ/S/10/299)層物質的蒙特利爾議定書》正式生效。中國于1989 年加入保護臭氧層的維也納公約, 于1991年加入蒙特利爾議定書。按照蒙特利爾議定書的規(guī)定, 發(fā)達國家1995 年底停止生產氟利昂, 發(fā)展中國家2010年停止生產氟利昂，我國政府1993年批準了消耗臭氧層物質逐步淘汰方案，并確定2010年完全淘汰氟利昂等消耗臭氧層物質[1]。

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)不含氯，臭氧消耗潛能值(ODP)為0，是一種化學惰性氫氟烴，對大氣層沒有破壞作用，而且是非易燃品。這些特性使得HFC-134a是公認的最佳CFCs替代物之一，也是藥用輔料氣體拋射劑的最佳替代物[1]。

2004年7月，國際多邊基金執(zhí)委會第43次會議上通過了氣霧劑CFCs淘汰計劃項目，世界銀行幫助中國啟動藥用非吸入氣霧劑CFCs淘汰計劃，2010年12月陜西省食品藥品檢驗所作為標準制定方與環(huán)境保護部對外經濟合作領導小組辦公室和中國食品藥品檢驗所就“藥用輔料HFC-134a質量標準的建立”簽訂了咨詢服務合同。

1HFC-134a來源

1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)的主要生產公司有美國杜邦公司、法國埃勒夫阿托公司、英國ICI、日本大金公司、昭和株社、德國赫司特公司、意大利奧西蒙特公司等。國內以三氯乙烯為原料, 氣相催化氟化生產HFC-134a 為主流生產工藝, 且產品年銷售量達十幾萬噸的生產企業(yè)，主要有中化近代環(huán)?；?西安)有限公司、江蘇梅蘭化工股份有限公司、江蘇常州藍星公司、常熟三愛富中昊公司、山東東岳化工有限責任公司等[2]。我們從中化近代環(huán)?；?西安)有限公司、中化太倉化工產業(yè)園等四家單位共征集樣品10批。見表1。

表1 1,1,1,2-四氟乙烷樣品清單

Tab.1 HFC-134a sample list

編號生產單位和批號提供單位T1中化近代20061010中化近代環(huán)保化工(西安)有限公司T2中化近代20061008T3中化近代20061003T4中化近代JCⅡ100205(工業(yè)級)T5中化太倉1220110228中化太倉化工產業(yè)園T6中化太倉1120110226T7中化太倉1120110225T8中化太倉(工業(yè)級粗品)T9英力士RB092185上海醫(yī)工院T10北京金星001北京金星

2HFC-134a理化研究中的實驗方法

2.1性狀該品在室溫常壓下為氣態(tài)，取以上樣品氣體通入具塞試管中，觀察，除T10外，均為無色、無臭的氣體。在冷藏狀態(tài)下，取液體試樣各約20 mL置于內徑為20 mm的雙層試管中，用干燥棉織物搽拭干凈試管外壁附著的霜或濕氣，橫向透視觀察試樣的顏色、雜質和懸浮物，為無色的澄明液體。自然蒸發(fā)，用嗅覺檢查其蒸氣，無異味。參考國家標準GB/T 18826-2002《工業(yè)用1, 1, 1,2-四氟乙烷(HFC-134a) 》，該品外觀性狀定為無色、無臭、不易燃的氣體，在加壓下成為液體。

2.2鑒別參考USP30版三氯氟甲烷等氟碳類的品種，鑒別項采用紅外光吸收法，而杜邦公司的質量標準增加了氣相色譜保留時間法，以四氟乙烷對照品對照進行定性檢查。

紅外吸收與氣相色譜法比較：取該品氣體1 mL，注入10 cm氣體池中，依法測定(參照《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣC)。結果表明：10批樣品的紅外光吸收圖譜和對照品一致，10批樣品氣體的主峰保留時間與對照品氣體的主峰保留時間一致。兩類鑒別方法無明顯差異，且含量測定用到氣相色譜法，因此確定鑒別項選用紅外吸收法[3]。

2.3檢查

2.3.1 水分氣霧劑的拋射劑，水分嚴格控制，特別是對于混懸型的氣霧劑。在儲藏過程中由于水的存在使金屬罐生銹變質。文獻報道氫氟烴類氣體中水分的測定方法有重量法、卡爾·費休-容量滴定法、卡爾·費休-電量法(庫侖滴定法)、電解法、甲苯法和氣相色譜法等[4-5]，美國藥典和國家標準GB/T18826-2002均采用庫侖滴定法[6-7]。本文采用庫侖法作為水分的檢測方法。

2.3.2 酸度該藥用輔料主要用于氣霧劑中的拋射劑,酸性物質對皮膚及黏膜有刺激作用。根據(jù)美國藥典及杜邦等多家大型化工企業(yè)的標準，限定酸度應小于1×10-7。而工業(yè)用方法較粗略，不能達到該測量要求，故使用以下方法：將一定量的該品通入蒸餾水中[8],以溴麝香草酚藍溶液為指示劑，當溶液酸度大于1×10-7時，溶液呈黃色；當溶液酸度小于1×10-7時，溶液顯藍色或綠色[9]。

2.3.3 高沸點殘留物氣霧劑的霧滴粒徑對臨床治療效果影響明顯。一般認為，霧滴粒徑過大是由于拋射劑中高沸點殘留物造成的，在呼吸模式一定的前提下，藥物在支氣管、細支氣管以及肺部的沉積率最高。對于氣霧劑輔料高沸點殘留物的測定極為重要。在原國標(GB 18826-2002)方法的基礎上對方法進行了修訂，采用方法：讓已知量的樣品在蒸發(fā)器中完全蒸發(fā)，然后稱取高沸點殘留物的量，求出四氟乙烷樣品高沸點總殘留物的含量[10]。

2.3.4 不凝氣不凝氣指該品氣相中的空氣，裝在鋼瓶中的產品，其液相和氣相的平衡組成與環(huán)境溫度有關，所以需要將環(huán)境溫度下的分析結果校正到標準溫度下(25 ℃)，并以標準溫度的分析結果來進行產品質量的評定。檢測方法：利用氣相色譜熱導檢測器對不凝氣的響應，測出實驗溫度下的不凝氣含量，然后經過校正計算出25 ℃時四氟乙烷氣相中的不凝氣含量，參照原國標(GB 18826-2002)方法的色譜條件制定方法[10]。

2.3.5 氯化物將一定量的氣體樣品通入飽和的AgNO3甲醇溶液中[8]，根據(jù)生成的氯化銀白色絮狀沉淀物來判斷本品中有無氯化物存在，參考《中國藥典》有關鹵化物的測定方法及國標(GB 18826-2002)的方法，在此基礎上進行修訂及驗證[6]。

2.3.6 有關物質藥品中有關物質的存在會影響到藥品的純度，進而可能會產生不良反應，對有關物質的研究與控制應基于安全性和生產實際情況兩方面的考慮，因此允許含限定量的無害雜質，并對有毒雜質進行嚴格的限量控制，以保證藥品使用的安全性。四氟乙烷中有關物質的檢查，參考國際國內標準，由于美國杜邦公司質量標準、國家標準GB/T18826-2002和USP30版氟利昂項下有關物質的測定方法均不盡相同，從工藝路線上看，國內生產企業(yè)與杜邦公司的134a合成路線不一樣，因此雜質的種類和數(shù)量差異較大，所以可比性不強。

針對國內市場上收集到的不同廠家樣品，通過進行氣質和對照品保留時間法檢測，并結合文獻資料確定了可能的雜質種類[11-13]。經測試，10批樣品中有4批樣品有關物質達不到要求，其中2批為企業(yè)提供的工業(yè)級樣品，證明該項指標可以作為有效區(qū)分工業(yè)級及醫(yī)用級的主要指標。樣品中的T10為藥用氣霧劑生產企業(yè)，由于沒有國家藥用134a標準而盲目選擇工業(yè)級產品，造成產品多項指標難以達到要求，建議盡快出臺供外用氣霧劑使用的134a標準。

2.4含量測定USP30版和國標GB/T18826-2002均采用面積歸一化法測定含量，杜邦公司無含量測定項目。該品采用相對質量校正因子的面積歸一化法計算含量，使用氣相色譜法，火焰離子化檢測器檢測[7]。實驗說明：樣品的重復性試驗都能達到要求。

HFC-134a的生產過程是系統(tǒng)工藝, 涉及到反應、脫酸、凈化、精餾、回收、中和、脫水以及三廢處理等工序[14], 在這些工序中涉及合成、凈化回收及催化劑等復雜工藝, 因此生產中涉及到較多雜質。從藥用輔料標準要求及用藥安全角度出發(fā)，水分、酸度、高沸點殘留物、不凝氣、氯化物及有關物質的測定，可控制藥用輔料中主要雜質的量值，減少輔料的不良反應，保證用藥安全。

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·綜述·

Testing method of HFC-134a for pharmaceutical excipients purpose

MA Pengfei，GAO Xiang，YANG Xin，LI Xia，LIU Haijing(Shaanxi Institute for Food and Drug Control，Xi′an 710065，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the chemistry test method for pharmaceutical excipients of HFC-134a, and to provide the scientific support for the quality standard. MethodsAccording to the current national industrial quality standard, Chinese pharmacopoeia, and global company in-house quality standards, we summarized and analyzed the methods of HFC-134a. ResultsThis article provides a reliable and accurate testing method for HFC-134a, which could be suitable for pharmaceutical excipients HFC-134a quality evaluation. ConclusionThe test method for pharmaceutical excipient HFC-134a could be used for the product quality control.

Key words:1,1,1,2-tetrafluoroethane；pharmaceutical excipients；test method

收稿日期：(2015-05-25)

中圖分類號：R917

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)01-0106-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.033