周淑芳，李　晶，關(guān)　溯，張　雷*

(1.華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，廣州　510006；2.麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，珠海　519020)

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四氫普伐他汀鈉對(duì)高血脂模型新西蘭兔脂質(zhì)代謝的影響

周淑芳1,2，李晶1，關(guān)溯1，張雷1*

(1.華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院，廣州510006；2.麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，珠海519020)

摘要：目的通過(guò)高脂飲食兔高血脂模型考察四氫普伐他汀鈉(H4PV-Na)的降血脂和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。方法新西蘭白兔，雄性，100只, 適應(yīng)性飼養(yǎng)2周后, 隨機(jī)分為空白對(duì)照組、高脂模型組、陽(yáng)性對(duì)照組P(普伐他汀鈉組2.5 mg·kg-1)、陽(yáng)性對(duì)照組A(阿托伐他汀鈣組2.5 mg·kg-1)和給藥組(低劑量1.25 mg·kg-1、中劑量2.5 mg·kg-1、高劑量5 mg·kg-1)。高脂飼料喂飼2周形成高脂模型后，陽(yáng)性藥物和供試藥物強(qiáng)制經(jīng)口灌胃給藥，10 mL·kg-1，每天上午給藥1次，每周給藥6 d，連續(xù)10周。最后1次給藥后24 h，禁食過(guò)夜，取血和肝臟組織，進(jìn)行血脂和肝脂相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、全血超氧化物歧化酶(SOD)活力和血清丙二醛(MDA)含量。橫紋肌溶解毒性檢測(cè)指標(biāo)：測(cè)定血清磷酸肌酸激酶(CK)含量。取心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腎上腺等器官經(jīng)HE染色檢測(cè)脂肪組織的病理學(xué)變化。結(jié)果新西蘭兔用高脂飼料喂養(yǎng)10周后, TC, TG和LDL-C水平升高, HDL-C水平降低, 給予H4PV-Na后，TC、TG 和LDL-C 水平降低, HDL-C 水平升高。結(jié)論H4PV-Na具有明確的降血脂和膽固醇作用，在肝臟組織中降低膽固醇能力高于在血液中，無(wú)橫紋肌溶解毒性，但在同等劑量下，H4PV-Na降脂效果稍弱于普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣。

關(guān)鍵詞：四氫普伐他汀鈉; 血清磷酸肌酸激酶; 高脂血癥;超氧化物歧化酶；脂肪組織

他汀類藥物作為HMG-CoA 還原酶抑制劑, 能有效降低低密度脂蛋白(LDL-C) 和膽固醇(TC)水平, 從而大大減少了致命性和非致命性心血管疾病事件的發(fā)生[1-3]。他汀類降脂藥為細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶, 即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑, 是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類降脂藥物, 常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等。他汀類藥物不僅具有調(diào)脂功能，還具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、減少中風(fēng)等其他多效性[4-6]。但是，他汀類藥物也與肌損害有關(guān)[7]。近年來(lái)，他汀類藥物可以與其他藥物聯(lián)合使用治療高血脂和高血壓患者，表現(xiàn)出良好的效果[8-9]。普伐他汀是臨床表現(xiàn)較好的調(diào)脂藥物之一，具有很好的耐受性。四氫普伐他汀最初是從普伐他汀發(fā)酵液中分離得到的氫化產(chǎn)物，目前對(duì)其產(chǎn)生的途徑還不清楚。筆者課題組在前期的研究中證明了其結(jié)構(gòu)和生物活性[10]。本文采用高脂飼料法建立新西蘭兔高脂血癥模型研究了四氫普伐他汀鈉(H4PV-Na)對(duì)高脂血癥的調(diào)節(jié)作用, 為H4PV-Na應(yīng)用于預(yù)防和治療高脂血癥提供依據(jù)。

1儀器與材料

1.1儀器BS210S 精密電子天平 ( 北京賽多利斯天平有限公司) ; TDL80-2B臺(tái)式離心機(jī) (上海安亭科學(xué)儀器廠) ; T25型高速組織分散機(jī)(德國(guó)IKA公司)；Safire2測(cè)讀儀(瑞士TECAN公司)；2030型組織切片機(jī)(德國(guó)萊卡公司)；E600生物顯微鏡(日本尼康公司)；SYSMEX XE-2100血球自動(dòng)分析儀(日本東亞公司)；OLYMPUS AUS400全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司)。

1.2試藥四氫普伐他汀鈉(H4PV-Na)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.9%，課題組合成；普伐他汀鈉，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.0%，新北江制藥股份有限公司生產(chǎn)；阿托伐他汀鈣，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.2%，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)。超氧化物歧化酶(SOD)檢測(cè)試劑盒，購(gòu)自同仁化學(xué)研究所；丙二醛(MDA)測(cè)定試劑盒，購(gòu)自南京建成生物工程研究所；血液生化檢測(cè)試劑盒為OLYMPUS AUS400血液生化學(xué)檢測(cè)專用試劑，由南京威爾曼公司生產(chǎn)；血液細(xì)胞學(xué)檢測(cè)專用試劑為SYSMEX XE-2100配套試劑；其余化學(xué)試劑均為分析純。

1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物新西蘭白兔，普通級(jí)，體質(zhì)量約2 kg，4月齡，雄性，100只，購(gòu)自江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)2周。

1.4高脂飼料配方按質(zhì)量分?jǐn)?shù)配制：2%膽固醇，5%豬油，10%蛋黃粉，83%普通顆粒飼料。供應(yīng)量：每只每天150～200 g。

2實(shí)驗(yàn)方法

2.1飼養(yǎng)和生化檢測(cè)方法100只新西蘭兔，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)2周，排除飲食異常者。動(dòng)物單籠飼養(yǎng)，按照體質(zhì)量、性別隨機(jī)分為7組：空白對(duì)照組、高脂模型組、陽(yáng)性對(duì)照組P(普伐他汀鈉組2.5 mg·kg-1)、陽(yáng)性對(duì)照組A(阿托伐他汀鈣組2.5 mg·kg-1)和給藥組(低劑量1.25 mg·kg-1、中劑量 2.5 mg·kg-1、高劑量5 mg·kg-1)。高脂飼料喂飼之日起，陽(yáng)性藥物和供試藥物強(qiáng)制經(jīng)口灌胃給藥，10 mL·kg-1，每天上午給藥1次，每周給藥6 d，連續(xù)10周。定期稱量體質(zhì)量，觀察動(dòng)物的一般行為表現(xiàn)。最后1次給藥后24 h，禁食過(guò)夜，眼眶靜脈取血，常規(guī)制備血清，進(jìn)行血清生化測(cè)定，觀察血脂相關(guān)指標(biāo)：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、全血超氧化物歧化酶(SOD)活力和血清丙二醛(MDA)含量。同時(shí)取肝組織，制備肝勻漿，測(cè)定肝脂相關(guān)指標(biāo)：TC、TG、LDL-C、HDL-C、SOD和MDA的含量。橫紋肌溶解毒性檢測(cè)指標(biāo)：測(cè)定血清肌肉酶類之一的血清磷酸肌酸激酶(CK)含量。

2.2組織病理學(xué)檢查動(dòng)物放血脫頸椎處死，進(jìn)行詳細(xì)地系統(tǒng)尸檢，觀察實(shí)質(zhì)性臟器的色澤、質(zhì)地、腫塊等及空腔臟器的黏膜完整性和色澤等。心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腎上腺等器官去血液后稱質(zhì)量，按下式計(jì)算其臟器系數(shù)。

臟器系數(shù)(%)=器官(濕)質(zhì)量/體質(zhì)量×100%

取肝臟和兔主動(dòng)脈全長(zhǎng)標(biāo)本，用生理鹽水洗凈，吸干水分后，常規(guī)固定于10 mL·L-1的中性甲醛固定液，經(jīng)梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟包埋、切片(厚4～5 μm)、蘇木素-伊紅(HE)染色，進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)觀察。

3結(jié)果

3.1H4PV-Na連續(xù)灌胃10周對(duì)高脂模型新西蘭兔主要臟器質(zhì)量及其系數(shù)的影響結(jié)果見表1。從表1可以看出，該實(shí)驗(yàn)持續(xù)4周時(shí)間內(nèi)，正常對(duì)照組動(dòng)物體質(zhì)量增長(zhǎng)無(wú)明顯異常；模型組動(dòng)物的體質(zhì)量高于正常對(duì)照組，但動(dòng)物的被毛清潔度和光澤度下降，陽(yáng)性對(duì)照組和給藥組動(dòng)物的體質(zhì)量也高于正常飲食組，動(dòng)物的被毛清潔度和光澤度有不同程度的下降。與正常對(duì)照組相比，給藥高劑量與陽(yáng)性對(duì)照組均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由表1可以看出，與正常對(duì)照組相比，高脂飲食模型組動(dòng)物肝重系數(shù)有明顯升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與高脂飲食模型組相比，各給藥組動(dòng)物肝重系數(shù)有明顯下降趨勢(shì)，但也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2H4PV-Na對(duì)高脂血癥新西蘭兔的TC、TG、HDL-C和LDL-C的影響見表2～3。由表2～3可以看出，與正常對(duì)照組相比，高脂模型組動(dòng)物血脂(TC，TG)及肝脂(TC，TG)水平均有顯著升高(P<0.01，P<0.05)，高脂模型組動(dòng)物血清和肝組織中HDL-C顯著降低，LDL-C顯著升高(P<0.01，P<0.05)。

給藥治療10周，與模型組相比，四氫普伐他汀鈉高、中劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組血清TC水平有顯著降低(P<0.05，P<0.01)；四氫普伐他汀鈉高劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組血清TG水平有顯著降低(P<0.05，P<0.01)。與模型組相比，四氫普伐他汀鈉所有劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織TC水平有顯著降低(P<0.05，P<0.01)；四氫普伐他汀鈉所有劑量組肝組織TG水平未見有顯著降低，而普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織TG水平有顯著降低(P<0.05，P<0.01)。

給藥治療10周，與模型組相比，四氫普伐他汀鈉高、中劑量組及普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組血清HDL-C水平有顯著升高(P<0.05，P<0.01)；四氫普伐他汀鈉高劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織HDL-C水平有顯著升高(P<0.01)。四氫普伐他汀鈉所有劑量組血清LDL-C水平未見有顯著降低(P<0.05)；四氫普伐他汀鈉高、中劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織LDL-C水平有顯著降低(P<0.01)。

3.3H4PV-Na對(duì)高脂血癥新西蘭兔的MDA和SOD的影響結(jié)果見表2～3。由表2～3可以看出，與正常對(duì)照組相比，高脂模型組動(dòng)物血清和肝組織MDA有顯著升高，血清和肝組織SOD水平有顯著下降(P<0.01)。給藥治療10周，與模型組相比，四氫普伐他汀鈉所有劑量組血清SOD水平未見有顯著升高(P<0.05)；四氫普伐他汀鈉高劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織SOD水平有顯著升高(P<0.01)；四氫普伐他汀鈉高劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組血清MDA水平有顯著降低(P<0.05，P<0.01)；四氫普伐他汀鈉高劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組肝組織MDA水平有顯著降低(P<0.01)。

3.4H4PV-Na對(duì)高脂血癥新西蘭兔血清CK的影響結(jié)果見表2。由表2可以看出，與正常對(duì)照組相比，高脂模型組動(dòng)物血清CK有顯著升高，(P<0.01)，四氫普伐他汀鈉中劑量組CK升高(P<0.05)。給藥治療10周，與模型組相比，四氫普伐他汀鈉各劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組血清CK水平未見顯著升高，其均數(shù)均明顯低于模型組。

3.5組織病理學(xué)檢查切片結(jié)果見表4和圖1。結(jié)果表明,正常組肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝板排列整齊，以中央靜脈為中心向周圍放射狀排列，肝細(xì)胞多邊形，漿豐富，核大而圓，少見雙核。模型組肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝板排列尚整齊，肝細(xì)胞呈放射狀排列，大量肝細(xì)胞(>60%)明顯脂肪變性，肝高脂細(xì)胞內(nèi)見較多脂肪空泡。四氫普伐他汀鈉高、中劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組形態(tài)學(xué)改變較模型對(duì)照組有改善(P<0.05)。

表1H4PV-Na連續(xù)灌胃10周對(duì)高脂模型新西蘭兔主要臟器質(zhì)量及其系數(shù)的影響

Tab.1 The influence of H4PV-Na on the mass of major visceral organs and coefficient after oral administration for 10 weeks in hyperlipidemia New Zealand male rabbits

組別(n)劑量/mg·kg-1臟器質(zhì)量/g;臟器質(zhì)量系數(shù)/%(每組別第二排表示臟器質(zhì)量系數(shù))心臟肝臟脾臟腎臟腎上腺正常組(9)-6.792±1.355 63.477±30.8331.350±0.609 12.273±3.3600.856±0.8210.395±0.0781 3.668±1.7320.078±0.035 0.713±0.1930.049±0.048模型組(10)-6.905±0.666 96.233±11.361▲1.839±0.493 14.691±2.9071.186±0.3890.385±0.084 5.063±2.0240.119±0.034▲ 0.840±0.3180.070±0.034低劑量組(6)1.256.723±1.765 106.444±31.933▲2.679±0.657**▲▲16.183±6.9121.247±0.5250.367±0.123 5.663±1.7780.146±0.045▲▲0.840±0.2470.069±0.030中劑量組(7)2.55.470±1.108** 65.698±13.265*1.485±0.400 10.644±1.880**1.170±0.5400.330±0.126 3.805±0.7670.086±0.029 0.627±0.1640.067±0.027高劑量組(8)55.590±1.064 89.121±45.3491.811±0.842 12.071±5.4991.057±0.3480.252±0.055*▲▲ 3.820±1.0520.078±0.022 0.523±0.1360.050±0.024阿托伐他汀鈣(6)2.55.458±0.679**▲▲78.775±30.6972.106±0.311 10.708±2.393*1.034±0.2730.273±0.073*▲▲3.854±1.5240.104±0.023▲ 0.523±0.112*▲0.050±0.011普伐他汀鈉(7)2.56.120±1.328 86.970±23.4381.871±0.617 12.944±3.2890.974±0.4310.296±0.091▲ 4.191±1.4190.088±0.026 0.627±0.2180.048±0.026

注：與模型組比較*P<0.05，**P<0.01；與正常組相比▲P<0.05，▲▲P<0.01。

表2H4PV-Na連續(xù)灌胃給藥10周對(duì)高脂模型新西蘭兔血液生化指標(biāo)的影響

Tab.2 The influence of H4PV-Na on TC, TG, HDL, LDL, CK, SOD and MDA in serum after oral administration for 10 weeks in hyperlipidemia New Zealand male rabbits

組別(n)血液生化指標(biāo)TC/mmol·L-1TG/mmol·L-1HDL-C/mmol·L-1LDL-C/mmol·L-1CK/×106U·L-1SOD/×103U·L-1MDA/nmol·L-1正常組(9)4.82±0.35**0.99±0.11**4.99±0.66**0.55±0.02**1.52±0.86**123.31±5.91**4.29±0.39**模型組(11)45.94±8.493.24±0.482.42±0.561.21±0.324.22±2.37116.60±2.7910.04±2.24低劑量組(9)41.12±3.843.01±0.902.74±0.421.20±0.431.01±0.87*112.16±7.319.35±1.02中劑量組(10)39.65±3.86*2.98±0.832.45±0.341.09±0.222.87±1.44▲116.65±8.139.58±0.54高劑量組(11)35.67±6.86**2.32±0.82*2.85±0.610.92±0.302.75±1.79121.06±5.957.48±2.71**陽(yáng)性對(duì)照組P(11)38.92±1.10*2.42±1.08*3.65±0.96*0.69±0.14**2.09±1.23120.57±4.77*7.68±1.73*陽(yáng)性對(duì)照組A(10)37.86±2.66*2.62±0.62*3.11±0.77**0.78±0.29**2.61±2.58119.69±2.02**7.39±1.97*

注： 與高脂模型組比較*P<0.05，**P<0.01；與正常組相比▲P<0.05。

表3H4PV-Na連續(xù)灌胃給藥10周對(duì)高脂模型新西蘭兔肝臟生化指標(biāo)的影響

Tab.3 The influence of H4PV-Na on TC, TG, HDL, LDL, SOD and MDA in liver after oral administration for 10 weeks in hyperlipidemia New Zealand male rabbits

±s)

注：與同期模型組比較*P<0.05，**P<0.01。

表4四氫普伐他汀鈉對(duì)高脂模型新西蘭兔肝臟病理的影響

Tab.4 The influence of H4PV-Na on hepatic histopathology in hyperlipidemia New Zealand male rabbits

±s,n=6)

組別劑量/mg·kg-1肝細(xì)胞脂肪變性水腫變性-+++ +++-+++ +++正常對(duì)照-6**51模型-66H4PV-Na1.252462.5112265.0132*6普伐他汀鈉2.5222*6阿托伐他汀鈣2.533*6

注：*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。脂肪變性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：-為<5%肝細(xì)胞脂肪變性，+為5%～30%肝細(xì)胞脂肪變性，++為30%～60%肝細(xì)胞脂肪變性，+++為>60%肝細(xì)胞脂肪變性。

胸主動(dòng)脈病理切片結(jié)果見表5和圖2。結(jié)果表明,正常對(duì)照組主動(dòng)脈管腔無(wú)異常改變，內(nèi)皮細(xì)胞完整, 單層緊貼內(nèi)彈力板, 中層平滑肌細(xì)胞排列整齊，動(dòng)脈內(nèi)膜無(wú)脂紋、斑塊；高脂飲食模型組內(nèi)膜顯著增厚，內(nèi)皮細(xì)胞缺損，脂質(zhì)增加，斑塊內(nèi)含大量泡沫細(xì)胞；普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組內(nèi)膜亦有增厚，只是增厚程度較高脂模型組輕，斑塊內(nèi)脂質(zhì)和泡沫細(xì)胞數(shù)量亦較高脂飲食模型組減少；四氫普伐他汀鈉高、中劑量組形態(tài)學(xué)改變較高脂飲食模型對(duì)照組有改善，內(nèi)膜增厚較高脂組明顯減輕，泡沫細(xì)胞減少；與高脂模型組比較，四氫普伐他汀鈉高、中劑量組、普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣組的內(nèi)-中膜厚度比均有顯著性差異(P<0.05，P<0.01)。

表5四氫普伐他汀鈉對(duì)高脂模型新西蘭兔胸主動(dòng)脈脂質(zhì)厚度變化的影響

Tab.5 The influence of H4PV-Na on thoracic aortic lipid in hyperlipidemia New Zealand male rabbits

組別劑量?jī)?nèi)膜-中層厚度比正常對(duì)照-0.38±0.10**模型-1.70±0.33H4PV-Na1.251.33±0.472.50.89±0.18**5.00.67±0.22**普伐他汀鈉2.50.77±0.15**阿托伐他汀鈣2.50.86±0.33**

注：*P<0.05，**P<0.01，與模型組相比。

圖14PV-Na對(duì)新西蘭兔高血脂模型肝臟病理組織學(xué)的影響(10周)

A.正常對(duì)照組；B.高脂模型組；C.普伐他汀鈉組2.5 mg·kg-1；D.阿托伐他汀鈣組2.5 mg·kg-1；E.四氫普伐他汀鈉高劑量組5.0 mg·kg-1；F.四氫普伐他汀鈉中劑量組2.5 mg·kg-1；G.四氫普伐他汀鈉低劑量組1.25 mg·kg-1。

Fig.1 The influence of H4PV-Na on hepatic histopathology in hyperlipidemia New Zealand male rabbits after 10 weeks

A.control group;B.model group;C.pravastatin sodium 2.5 mg·kg-1;D.atorvastatin calcium 2.5 mg·kg-1;E.H4PV-Na 5.0 mg·kg-1; F. H4PV-Na 2.5 mg·kg-1; G. H4PV-Na 1.25 mg·kg-1.

圖2H4PV-Na對(duì)新西蘭兔高血脂模型主動(dòng)脈病理組織學(xué)的影響(10周)

A.正常對(duì)照組；B.高脂模型組；C.普伐他汀鈉組；D.阿托伐他汀鈣組；E.四氫普伐他汀鈉高劑量組5.0 mg·kg-1；F.四氫普伐他汀鈉中劑量組2.5 mg·kg-1；G.四氫普伐他汀鈉低劑量組1.25 mg·kg-1。

Fig.2 The influence of H4PV-Na on thoracic aortic histopathology in hyperlipidemia New Zealand male rabbits after 10 weeks

A.control group; B.model group; C.pravastatin sodium 2.5 mg·kg-1; D.atorvastatin calcium 2.5 mg·kg-1;E.H4PV-Na 5.0 mg·kg-1; F. H4PV-Na 2.5 mg·kg-1; G.H4PV-Na1.25 mg·kg-1.

4討論

高脂血癥是指各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇和或三酰甘油水平升高, 是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。大量研究資料表明，高脂血癥也是腦中風(fēng)、冠心病、心肌梗死等疾病的重要危險(xiǎn)因素。隨著人們生活水平的提高, 高脂血癥的發(fā)病率逐年升高。本研究采用高脂飼料法建立新西蘭兔高脂血癥模型, 飼喂高脂飼料10周后的新西蘭兔TC、TG 和LDL-C水平顯著高于正常對(duì)照組, HDL-C 水平顯著低于正常對(duì)照組, 表明造模成功。H4PV-Na給藥后，與高脂飲食模型組兔相比，四氫普伐他汀鈉中、高劑量(2.5,和5.0 mg·kg-1)組血清和肝組織TC、TG、LDL-C水平有顯著降低， HDL-C和SOD有顯著升高；MDA含量有顯著降低。四氫普伐他汀鈉各劑量組肝組織和血管的病理形態(tài)學(xué)改變與模型組比較有改善，長(zhǎng)期給藥不導(dǎo)致家兔CK的異常升高。這些結(jié)果證實(shí)H4PV-Na具有很好的降低總膽固醇和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白的能力，且無(wú)橫紋肌溶解毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)，H4PV-Na降低總膽固醇的能力明顯強(qiáng)于三酰甘油，且呈現(xiàn)劑量依賴性。H4PV-Na與陽(yáng)性對(duì)照組(普伐他汀和阿托伐他汀)相比，在同等劑量下，其降低血液和肝臟中TC、TG、LDL-C水平的效果低于普伐他汀鈉和阿托伐他汀鈣，對(duì)升高HDL-C的能力也低于2個(gè)陽(yáng)性對(duì)照藥品，這說(shuō)明H4PV-Na的總體降脂效果還是稍弱于普伐他汀和阿托伐他汀鈣(盡管在數(shù)值上處于同一個(gè)數(shù)量級(jí))。從H4PV-Na與普伐他汀鈉的結(jié)構(gòu)上分析，在普伐他汀鈉的母環(huán)結(jié)構(gòu)上催化氫化，增加了母環(huán)的椅式構(gòu)象和環(huán)的穩(wěn)定性，但其降脂能力降低。

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·藥理·

Effect of tetrahydropravastatin sodium on lipid metabolism in hyperlipidemic New Zealand rabbits

ZHOU Shufang1,2，LI Jing1，GUAN Su1，ZHANG Lei1*(1.School of Bioscience and Bioengineering,South China University of Technology,Guangzhou 510006, China；2. Livzon Pharmaceutical Group Limited Company，Zhuhai 519020, China)

Abstract:Objective To explore the effect of tetrahydropravastatin sodium (H4PV-Na) on blood lipid and lipid metabolism in experimental hyperlipidemic New Zealand rabbits. Methods 100 New Zealand white rabbits (male) were randomly divided into normal control group, fat control group, positive control group P (pravastatin sodium, 2.5 mg·kg-1), positive control group A (atorvastatin calcium, 2.5 mg·kg-1) and the treatment groups with low, medium and high dose (1.25, 2.5 and 5.0 mg·kg-1) after adaptive feeding for 2 weeks. TC, TG, HDL-C, LDL-C, MDA, SOD and CK levels in serum and liver were determined after giving high fat diet and corresponding reagents orally for 10 weeks. The histopathological changes of the adipose tissues were detected with HE staining. Results After high fat diet for 10 weeks, TC, TG and LDL-C levels went up, while HDL-C levels went down. H4PV-Na could significantly lower the levels of TC, TG, LDL-C, and MDA in serum as well as in liver, and increase HDL-C levels and SOD activity after oral administration of H4PV-Na for 10 weeks. Conclusion H4PV-Na had a specific role in lowering serum lipid and cholesterol with the higher capacity in liver. The results also suggested that H4PV-Na could increase HDL-C levels and the SOD activity in hyperlipidemic rabbits without rhabdomyolysis toxicity, but the potential to lower the blood lipid is weaker than pravastatin sodium and atorvastatin calcium at the same dose.

Key words:tetrahydropravastatin sodium; serum creatine kinase; hyperlipidemia; superoxide dismutase; adipose tissue

收稿日期：(2015-05-06)

通信作者：*張雷，男，教授，博士生導(dǎo)師

作者簡(jiǎn)介：周淑芳，女，執(zhí)業(yè)藥師

基金項(xiàng)目：廣東省自然科學(xué) (編號(hào)：S2013010012018); 廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2014J4100015)

中圖分類號(hào)：R965

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：

文章編號(hào)：1004-2407(2016)01-0051-06

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.017