李薈元 摘譯

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京整形醫(yī)院全軍整形外科研究所 陜西 西安 710032）

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國(guó)外美容醫(yī)學(xué)最新研究與進(jìn)展（五）
——惡性黑色素瘤的防治

李薈元 摘譯

（第四軍醫(yī)大學(xué)西京整形醫(yī)院全軍整形外科研究所 陜西 西安 710032）

［摘要］惡性黑色素瘤防治的最新資料：①黏膜惡性黑色素瘤:流行病學(xué)，生物學(xué)及其治療；②惡性黑色素瘤腦部轉(zhuǎn)移的治療；③惡性黑色素瘤的靶向療法；④惡性黑色素瘤的化學(xué)治療；⑤惡性黑色素瘤的輔助療法；⑥美國(guó)1992-2011年肛門(mén)-直腸惡性黑色素瘤的流行病學(xué)；⑦對(duì)未知原發(fā)病灶的局部轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤的治療。

［關(guān)鍵詞］惡性黑色素瘤；黏膜；靶向療法；輔助療法；流行病學(xué)

1　黏膜惡性黑色素瘤：流行病學(xué)，生物學(xué)及其治療

黏膜惡性黑色素瘤十分罕見(jiàn).并與皮膚惡性黑色素瘤有許多不同之處。由于它是少見(jiàn)的惡黑，有關(guān)黏膜惡性黑色素瘤的文獻(xiàn)很少。

黏膜惡性黑色素瘤好發(fā)部位：頭頸部、肛門(mén)直腸區(qū)和外陰生殖區(qū)。其病因?qū)W、病理改變及預(yù)后等方面，與皮膚惡黑有很大的差異。不像皮膚惡黑那樣，陽(yáng)光照射是很重要的誘因，出現(xiàn)在肛門(mén)、直腸區(qū)或外陰生殖器處的黏膜惡性黑色素瘤不好用光照性傷害來(lái)解釋。其生物學(xué)表現(xiàn)：有低表達(dá)的BRAF癌基因突變和KIT癌基因的高表達(dá)。黏膜惡性黑色素瘤一旦發(fā)現(xiàn)，已多處于病變晚期，很易于發(fā)生誤診。由于十分罕見(jiàn)，因此，要建立標(biāo)準(zhǔn)的治療方案是比較困難。對(duì)黏膜惡性黑色素瘤及早診斷，是提高存活率的重要措施。但發(fā)病在隱蔽部位又使早期發(fā)現(xiàn)的幾率降低。

手術(shù)切除仍是首要手段，如無(wú)法手術(shù)，放射治療可對(duì)局部有所控制，但大多數(shù)資料顯示其效果有限，對(duì)提高存活率作用不大。目前，還沒(méi)有對(duì)黏膜惡性黑色素瘤治療的一致的指導(dǎo)方案，基本上是沿用皮膚惡黑治療的相關(guān)措施。如目前推行的靶向基因治療和免疫療法等。尋找針對(duì)黏膜惡性黑色素瘤有效的防治策略仍是艱巨的任務(wù)！

［摘譯自Cancer Treat Res， 2016，167:295-320］

2　惡性黑色素瘤腦部轉(zhuǎn)移的治療

惡性黑色素瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移后，其治療的難度是可以想象的，而轉(zhuǎn)移到腦部后的惡黑，其治療的難度更大！患者存活的幾率相當(dāng)?shù)?。由于揭示在惡性黑色素瘤組織中有BRAFV600基因的突變，引發(fā)針對(duì)靶基因的治療可能抑制惡黑的發(fā)展的理念，如免疫療法那樣，在惡性黑色素瘤的治療上是一種革命性的進(jìn)展，為惡黑腦轉(zhuǎn)移的治療提供了可能。然而，臨床資料顯示，此法對(duì)進(jìn)行惡黑，特別是轉(zhuǎn)移腦部的惡黑，其阻抗性很大，長(zhǎng)期存活率并未提高。

立體定向放射療法的應(yīng)用，對(duì)腦部轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤產(chǎn)生了良好效果，并與靶向基因療法產(chǎn)生了協(xié)同效應(yīng)，可以使死亡率降低。這些方法加上全身性的系統(tǒng)療法，有望使腦部轉(zhuǎn)移的惡黑患者存活率提高。

［摘譯自Cancer Treat Res， 2016，167:263-279］

3　惡性黑色素瘤的靶向療法

Vemurafenib和Dabrafinib是癌基因BRAF（V600）有效的酪氨酸激酶抑制劑（TKIS）。在通過(guò)對(duì)BRAF（V600）靶向治療上對(duì)轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤產(chǎn)生效果。選擇對(duì)抗激酶活性有效的Ⅰ型抑制劑進(jìn)行處理。RAF激酶在有絲分裂活性蛋白的MAPK通路上起著關(guān)鍵性作用。

BRAF（V600）基因突變?cè)诟黝?lèi)癌變的組織中有7%的表達(dá)率，在進(jìn)行性惡性黑色素瘤中其表達(dá)率為50%，而在毛細(xì)胞性白血病中其表達(dá)率高達(dá)100%。顯示，BRAF（V600）基因突變與惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。不過(guò)，像大多數(shù)靶向基因治療的情況相似，對(duì)BRAF（V600）抑制劑可能出現(xiàn)阻抗。如果將MEK抑制劑—如trametinib 與BRAF（V600）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，則可使阻抗性減弱。BRAF（V600）抑制劑再與其它有效的療法如免疫療法結(jié)合，可能進(jìn)一步提高對(duì)惡黑治療的效果。

［摘譯自Cancer Treat Res， 2016，167:251-262］

4　惡性黑色素瘤的化學(xué)治療

對(duì)于進(jìn)行性惡性黑色素瘤，化學(xué)療法仍然是重要治療手段。一些資料顯示，單獨(dú)應(yīng)用某種化學(xué)藥物，如dacarbazine（達(dá)卡巴嗪）可產(chǎn)生一定的療效。如果聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)藥物，如：達(dá)卡巴嗪與紫杉酚（paclitaxel）和卡鉑（carboplatin）聯(lián)合應(yīng)用，其效果與單用達(dá)卡巴嗪效果相似，對(duì)提升存活率無(wú)明顯效應(yīng)?；熉?lián)合免疫療法可能產(chǎn)生較好的療效，但生物化學(xué)療法也會(huì)引發(fā)相應(yīng)的毒性反應(yīng)。

與之相反，隔離式的化學(xué)藥物灌注療法，可以避免化學(xué)藥物的副效應(yīng)，而獲得更佳的效果。（譯者注：所謂隔離式療法，是只適用見(jiàn)于肢體惡黑的一種療法。是在四肢建立一種類(lèi)似體外循環(huán)的技術(shù)，藥物通過(guò)肢體血管注入，不能進(jìn)入體循環(huán)，只在肢體進(jìn)出。這樣可以使化學(xué)藥物發(fā)揮效果，又不引起全身性毒性副效應(yīng)。）

［摘譯自Cancer Treat Res， 2016，167:209-229］

5　惡性黑色素瘤的輔助療法

惡性黑色素瘤的發(fā)病率有日益增高的趨勢(shì)，特別是年輕的女性和老年人群。目前仍無(wú)十分令人滿(mǎn)意的防治策略。除了避免過(guò)度日光照射（特別是適度的日光?。┑确雷o(hù)措施外，早期發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)，采用化學(xué)療法，免疫療法等是目前常用的方法。

通過(guò)基因的研究，人們把注意力引向到對(duì)癌基因的靶向治療方向。同時(shí)對(duì)免疫療法研究也在深入。如對(duì)CTLA-4 和PD-1/PD-L1的研究。不過(guò)就皮膚惡性黑色素瘤的治療而言，由于人們警惕性提高，多數(shù)患者就治時(shí)還是處于無(wú)轉(zhuǎn)移性病變階段，手術(shù)切除仍有可能，此時(shí)加用輔助療法可產(chǎn)生較好的效果。對(duì)手術(shù)能切除，但屬于高危的患者，術(shù)后應(yīng)用大劑量的IFN-a2b （HDI）是一種主要的輔助療法。本文作者復(fù)習(xí)了HDA對(duì)高危的惡黑患者的療效，并對(duì)疫苗療法和化學(xué)療法進(jìn)行了對(duì)比分析（有興趣者請(qǐng)查全文）。

［摘譯自Cancer Treat Res 2016，167:181-208］

6　美國(guó)1992-2011年肛門(mén)-直腸惡性黑色素瘤的流行病學(xué)

肛門(mén)-直腸惡性黑色素瘤是很少見(jiàn)的病變。有關(guān)本病的流行病學(xué)資料更是缺乏。本文報(bào)道了美國(guó)1992-2011年有關(guān)發(fā)生于肛門(mén)-直腸的惡性黑色素瘤的流行病學(xué)資料。

收集到此期間見(jiàn)于美國(guó)的肛門(mén)-直腸的惡性黑色素瘤共260例，發(fā)生于直腸者多于肛門(mén)處，患者女性多于男性，在西斑牙裔的白色人群發(fā)生的幾率最高。而患者的年齡在65～74歲。隨著年齡的增加，每增加1歲的男性發(fā)病率上升3.02%；女性上升5.08%。資料提示：在美國(guó)，西斑牙裔的白人比其他白色人種肛門(mén)直腸惡性黑色素的發(fā)病率要高。因此，對(duì)這一群要對(duì)此提高監(jiān)視此病發(fā)生可能性的關(guān)注，特別是高齡者和女性。

［摘譯自 Dermatol Surg， 2016， 42:94］

7　對(duì)未知原發(fā)病灶的局部轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤的治療

本文作者回顧性研究了不知道原發(fā)病灶而已局部轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤（MUP）治療后的復(fù)發(fā)率和存活率。

方法：查詢(xún)2000-2011年不知道原發(fā)病灶而已轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤治療的資料共78例，其中有見(jiàn)于淋巴結(jié)者（腋窩淋巴結(jié)，腹股溝淋巴結(jié)和頭、頸部淋巴結(jié)）和見(jiàn)于皮下轉(zhuǎn)移者。對(duì)于腋窩淋巴結(jié)的MUP手術(shù)范圍包括解剖I-III層腋窩淋巴結(jié)組織，對(duì)腹股溝的則進(jìn)行淺層與深層的淋巴結(jié)切除、頭頸部者要根據(jù)淋巴引流范圍進(jìn)行清掃。對(duì)于皮下的MUP，切除病灶時(shí)要包括周邊1-2cm的正常皮膚。然后統(tǒng)計(jì)局部復(fù)發(fā)率和患者存活率。

結(jié)果：未知原發(fā)病灶的淋巴結(jié)的惡黑，治療后患者局部的復(fù)發(fā)率為11%，而總體復(fù)發(fā)率（指不限于局部的復(fù)發(fā)率）為45%；皮下的不知道原發(fā)病灶而已轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤治療局部復(fù)發(fā)率為65%，總體復(fù)發(fā)率為78%。與淋巴結(jié)的MUP相比，皮下的MUP無(wú)病生存率明顯的低（P=0.000）。研究對(duì)象總體5年存活率為56%，而10年存活率為47%。

結(jié)論：腹股溝未知原發(fā)病灶的淋巴結(jié)惡黑治療后復(fù)發(fā)率較低，為11%。皮下未知原發(fā)病灶的惡黑治療后局部復(fù)發(fā)率為65%，而總體復(fù)發(fā)率則高達(dá)78%。因此更廣泛地切除似乎很有必要。

［摘譯自 Cancers （Basel），2015，7:1543-1553］

［中圖分類(lèi)號(hào)］R739.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

［文章編號(hào)］1008-6455（2016）05-0116-02