85例髓母細(xì)胞瘤臨床病理學(xué)分析

苗娜1， 楚慧1， 王志強(qiáng)2， 蒲紅偉3， 馬志萍1， 李桂芳2， 佐力克1

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊830054；2武警新疆總隊(duì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 烏魯木齊830091；

3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研教育中心， 烏魯木齊830054)

摘要:目的探討髓母細(xì)胞瘤臨床病理學(xué)特征及其影響患者預(yù)后的主要危險因素。方法收集85例髓母細(xì)胞瘤患者的臨床病理學(xué)資料，觀察其組織病理學(xué)及免疫學(xué)表型特征，分析其臨床特點(diǎn)及影響患者預(yù)后的相關(guān)危險因素。結(jié)果85例髓母細(xì)胞瘤患者中男性49例，女性36例，平均發(fā)病年齡(9.35±1.18)歲。75例患者病變位于小腦(其中59例位于小腦半球，16例位于小腦蚓部)，10例分別位于脊髓(5例)、第四腦室(1例)、大腦顳葉(1例)、大腦額葉(1例)、大腦枕葉(1例)、中腦(1例)。臨床表現(xiàn)主要為顱內(nèi)壓增高、共濟(jì)失調(diào)及患側(cè)肢體運(yùn)動障礙等，部分病人表現(xiàn)為言語不清、記憶力下降及肢體感覺麻木等。免疫組織化學(xué)檢查：突觸素(Syn)陽性表達(dá)率為64%,β連環(huán)蛋白(β-catenin)陽性表達(dá)率為45%,膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)陽性表達(dá)率為50%；NF、CD99腫瘤細(xì)胞散在或弱陽性表達(dá)；Vimentin、CK、Neu-N、EMA腫瘤細(xì)胞呈陰性表達(dá)；腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)較高，約為60%。結(jié)論髓母細(xì)胞瘤兒童多發(fā)，預(yù)后不良，β-catenin和Ki-67免疫組化染色對其診斷與鑒別診斷有一定參考價值，可能成為髓母細(xì)胞瘤判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:髓母細(xì)胞瘤； 組織病理學(xué)特征； 鑒別診斷； 免疫組織化學(xué)

中圖分類號：R365文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.020

[收稿日期：2014-10-15]

基金項(xiàng)目：烏魯木齊科技局烏魯木齊流產(chǎn)后計(jì)劃生育服務(wù)模式推廣應(yīng)用項(xiàng)目(Y111310033)

作者簡介：晁煜(1963-),女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：計(jì)劃生育。

Clinicopathological analysis of 85 cases with medulloblastoma

MIAO Na1, CHU Hui1, WANG Zhiqiang2, PU Hongwei3, MA Zhiping1, LI Guifang2, ZUO Like1

(1DepartmentofPathology，TheFirstaffiliatedHospital，XinjiangMedicalUniversity，

Urumqi830054，China；2DepartmentofNeurology，XinjiangCropsHospitalofChinesePeople’s

ArmedPoliceForceUrumqi830091，China；3ScientificEducationCenter，TheFirstaffiliated

Hospital，XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the clinicopathological features and the major risk factors affecting the prognosis of patients with medulloblastoma. MethodsThe clinicopathological features of 85 cases of medulloblastoma were analyzed. Immunohistochemical study was carried out and literature was reviewed to analyze the major risk factors of prognosis. ResultsThere were 49 males and 36 females. The average age of patients was (9.35±1.18) years old. The tumor was located in the cerebellum with 75 cases (in cerebellar hemisphere with 59 cases, and in cerebellar vermis with 16 cases), in the spinal cord with 5 cases, in the fourth ventrical with 1 case, temporal lobe with 1 cases, in frontal lobe with 1 case， in occipital lobe with 1 case and in midbrain with 1 case. The clinical symptoms of these cases were dizziness, headache, vomiting, optic disc edema and ataxia. Immunohistochemically, the tumor cell was positive for Syn, GFAP, NF, CD99, β-catenin, but negative for Vimentin, CK, Neu-N, EMA. The proliferation index of Ki-67 was very high. ConclusionMedulloblastoma is common among children with poor prognosis. Immunohistochemical Expressions of Ki-67 and β-catenin are of certain reference value to its diagnosis and differential diagnosis.

Key words: medulloblastoma; pathological feature; differential diagonosis; Immunohistochemistry

髓母細(xì)胞瘤 (Hemangioblastoma, HB) 是指原發(fā)于小腦的高度侵襲性胚胎源性腫瘤，其發(fā)病率相對較低，多見于5歲以下患兒，成人發(fā)病相對少見。手術(shù)切除是治療本病的主要方法，術(shù)后常輔以全腦放療和(或)大劑量MTX鞘內(nèi)化療，但患者預(yù)后仍不佳。目前對髓母細(xì)胞的研究尚缺乏較準(zhǔn)確的預(yù)后指標(biāo)。本研究收集整理2003-2014年由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院手術(shù)切除并經(jīng)病理科確診的85例髓母細(xì)胞瘤患者石蠟標(biāo)本，對其進(jìn)行突觸素(Syn)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、NF、CD99、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)、Vimentin、CK、神經(jīng)元異性烯醇化酶(Neu-N)、EMA、Ki-67等蛋白檢測，觀察髓母細(xì)胞瘤組織病理學(xué)、免疫表型特征，分析影響患者生存預(yù)后的主要危險因素。

1材料與方法

1.1材料收集2003-2014年新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科確診的髓母細(xì)胞瘤手術(shù)切除標(biāo)本85例，并由2名以上高年資病理醫(yī)師參照2008版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)復(fù)查閱片。

1.2方法所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，3 μm厚連續(xù)切片，行蘇木素-伊紅染色。免疫組織化學(xué)染色：采用EnVision二步法，檢測抗體包括β-catenin、CD99、Neu-N、EMA、Syn、GFAP、Vimentin、Ki-67、CK(所有抗體均購自Dako公司)。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)髓母細(xì)胞瘤中， CD99、Neu-N、EMA、Syn、GFAP、Vim、CK蛋白陽性染色定位于細(xì)胞膜/漿，細(xì)胞胞膜和(或)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒；β-連環(huán)蛋白僅半定量分析胞質(zhì)和(或)胞核陽性表達(dá)情況，Ki-67蛋白陽性定位于細(xì)胞核[1]。

2結(jié)果

2.1臨床資料(1)性別和年齡：85例中男性49例，女性36例，男女比例為1.36∶1，漢族36例，維吾爾族36例，回族8例，哈薩克族5例。發(fā)病年齡7個月～37歲，平均發(fā)病年齡(9.35±1.18)歲。(2)腫瘤原發(fā)部位：75例病變位于小腦(其中59例位于小腦半球，16例位于小腦蚓部)，10例腫瘤分別位于脊髓(5例)、四腦室(1例)、顳葉(1例)、額葉(1例)、枕葉(1例)、中腦(1例)。(3)臨床癥狀：主要癥狀取決于腫瘤原發(fā)部位，小腦腫瘤首發(fā)癥狀大多為頭痛、眩暈、嘔吐、視乳頭水腫、共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn) ；脊髓腫瘤因腫瘤位置不同而表現(xiàn)為相應(yīng)脊髓節(jié)段受壓后表現(xiàn)出感覺和(或)運(yùn)動障礙、肢體自發(fā)性疼痛；病變位于四腦室、中腦腫瘤主要表現(xiàn)為頭痛、眩暈、視力下降、視物模糊；病變位于大腦半球主要表現(xiàn)為頭痛、抽搐、昏迷、大小便失禁等。

2.2組織病理學(xué)特征

2.2.1大體檢查腫瘤呈圓形、橢圓形或形狀不規(guī)則，以實(shí)性病灶為主，腫瘤最大直徑2.0～5.0 cm,與周圍正常組織常分界不清，呈彌漫浸潤性生長；呈灰紫色, 質(zhì)地較軟, 常有假包膜形成；出血及腫瘤性壞死較常見；腫瘤位于小腦的蚓部者, 常長入第四腦室, 約10%的腫瘤呈偏心性生長于一側(cè)小腦半球。

2.2.2鏡下檢查(1)經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤62例。多位于小腦蚓部，纖維性菊形團(tuán)多見, 部分瘤細(xì)胞向神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化, 間質(zhì)及瘤細(xì)胞內(nèi)常無網(wǎng)狀纖維及結(jié)締組織分布,腫瘤性血管成分少見(圖1)；(2)促纖維增生/結(jié)節(jié)型15例。多位于小腦半球, 腫瘤細(xì)胞易侵犯腦膜, 繼發(fā)軟腦膜纖維結(jié)締組織增生, 瘤細(xì)胞小圓形, 串列于纖維束間，銀染顯示多數(shù)網(wǎng)狀纖維分布,部分瘤組織出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或旋渦狀, 即蒼白島形成(圖2)；(3)廣泛結(jié)節(jié)型8例。廣泛結(jié)節(jié)型既往稱為小腦神經(jīng)母細(xì)胞瘤, 鏡下可見廣泛結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu),瘤細(xì)胞體積較小, 核圓形, 類似于中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞；(4)大細(xì)胞/間變型未見。表現(xiàn)為具有大而圓形細(xì)胞核, 細(xì)胞間缺乏黏附性。

2.3免疫組織化學(xué)染色染色結(jié)果顯示Syn陽性表達(dá)率較高，為64%；β-catenin蛋白在髓母細(xì)胞瘤中陽性表達(dá)率為45%，表現(xiàn)為細(xì)胞漿和(或)細(xì)胞核陽性(圖3)；GFAP陽性率為50%(40例)，陽性細(xì)胞呈灶狀或散在分布于瘤組織中間；35例NF染色呈陽性表達(dá)，主要為單個或小灶狀分布的瘤細(xì)胞；CD99多數(shù)為弱陽性表達(dá)，ki-67增殖指數(shù)較高，平均約60%(圖4)；Vimentin、CK、Neu-N、EMA均呈陰性表達(dá)。

圖1經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤(HE×200)

圖2結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤(HE×200)

圖3髓母細(xì)胞瘤β-catenin蛋白核陽性表達(dá)(Envision法×400)

圖4髓母細(xì)胞瘤Ki-67蛋白核陽性表達(dá)(Envision法×400)

3討論

髓母細(xì)胞瘤為好發(fā)于兒童后顱窩的胚胎性神經(jīng)上皮源性高度惡性腫瘤,其占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的12%～25%, 發(fā)病高峰年齡為(7.00±1.69)歲，75%患者年齡<15歲，約65%的患者為男性。成人發(fā)病率較低，約占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的0.4%～1%[2-4]。腫瘤惡性程度較高, 呈彌漫浸潤性生長, 并具有可沿腦脊液播散、種植性轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。

依據(jù)2007版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，髓母細(xì)胞瘤分為4種亞型: 經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤、促纖維增生/結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤伴廣泛結(jié)節(jié)、間變性髓母細(xì)胞瘤/大細(xì)胞型髓母細(xì)胞瘤[5]。本研究中經(jīng)典型62例，促纖維增生型15例，結(jié)節(jié)型8例，未見明確大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤。8例結(jié)節(jié)型髓母細(xì)胞瘤患者中4例發(fā)病年齡<3歲，促纖維增生型患兒年齡較文獻(xiàn)[6]報道稍大。有研究顯示間變性細(xì)胞髓母細(xì)胞瘤常表現(xiàn)轉(zhuǎn)移, 而且預(yù)后不好[6-7]。

本研究顯示β-catenin在髓母細(xì)胞瘤中的陽性表達(dá)率為45%，其中促纖維增生型陽性表達(dá)陽性率稍高于其他亞型，與武文浩等[8]報道的結(jié)果較一致。相關(guān)研究表明在膠質(zhì)瘤中β-catenin表達(dá)的陽性率具有隨腫瘤細(xì)胞惡性程度增高而增高的特點(diǎn)，且與患者的預(yù)后密切相關(guān)[9-11]。Ellison等[12]指出β-catenin核陽性表達(dá)的兒童患者，若同時有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或?yàn)殚g變性大細(xì)胞型髓母細(xì)胞瘤時，其預(yù)后仍然較好，表明β-catenin是一個重要的獨(dú)覆預(yù)后影響因子。腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)的高表達(dá)對腫瘤生物學(xué)行為、臨床治療和判斷預(yù)后等具有重要意義, Ki-67 表達(dá)出現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞有絲分裂G0、G1早期以外的細(xì)胞分裂周期中, 并在有絲分裂完成后迅速降解而失去抗原表面決定簇, 因此成為評價細(xì)胞增殖活性的準(zhǔn)確、簡單、可靠的預(yù)后指標(biāo)[ 13-14]。本研究結(jié)果表明，間變型髓母細(xì)胞瘤Ki-67的表達(dá)比其他類型髓母細(xì)胞瘤高，說明Ki-67表達(dá)與細(xì)胞分化有關(guān)，與文獻(xiàn)[15-16]報道結(jié)果一致 ，Ki-67增殖指數(shù)偏高，提示患者預(yù)后不良。

目前對髓母細(xì)胞的研究尚缺乏較準(zhǔn)確的預(yù)后指標(biāo)，β-catenin表達(dá)或?qū)?yīng)用于髓母細(xì)胞瘤的分子學(xué)分型,并作為髓母細(xì)胞瘤指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后的指標(biāo)；Ki-67蛋白可能共同參與調(diào)控細(xì)胞凋亡，但其間的關(guān)系以及如何相互影響，仍值得進(jìn)一步研究。β-catenin和Ki-67的檢測可能成為髓母細(xì)胞瘤判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。

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(本文編輯楊晨晨)

通信作者：董粟心,女,主任醫(yī)師,研究方向:婦科及計(jì)劃生育，E-maill: DONGSUXN@126.com。