HLA-A*02基因型與新疆漢族鼻咽癌臨床特征及預(yù)后關(guān)系

譚遙1, 王多明1, 黃莉1, 王若崢1,2

(新疆醫(yī)科大學(xué)1附屬腫瘤醫(yī)院放療中心,2新疆腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 烏魯木齊830011)

摘要：目的探討新疆地區(qū)漢族鼻咽癌患者人類白細(xì)胞抗原(HLA)A2基因型表達(dá)差異與臨床特征的關(guān)聯(lián)性，比較HLA-A*02陽性和陰性患者的近期療效和遠(yuǎn)期療效的差異。方法收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2007年1月-2014年1月接受全程IMRT放療的初治漢族鼻咽癌患者143例的外周血標(biāo)本，采用聚合酶鏈反應(yīng)/序列特異性引物的方法提取DNA樣本，進(jìn)行HLA-A分型的檢測(cè)，并將患者分為HLA-A*02陽性組和陰性組，比較兩組患者一般臨床特征和近、遠(yuǎn)期療效。結(jié)果143例漢族鼻咽癌患者共檢出HLA-A基因型13個(gè)，HLA-A*02表達(dá)患者94例，基因頻率為38.7%，構(gòu)成比為42.66%(122/286)。HLA-A*02陽性組和陰性組患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者的5年總生存率(OS)、無瘤生存率(DFS)及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)分別為84.43%和76.53%(χ2=0.22，P=0.637)、82.79%和90.18%(χ2=0.09，P=0.762)、71.23%和85.90%(χ2=0.09，P=0.759)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HLA-A*02陽性組患者的5年生存率略低于陰性組患者。結(jié)論新疆漢族鼻咽癌的HLA-A基因型中，HLA-A*02仍為優(yōu)勢(shì)基因。HLA-A*02基因型可能不能作為估計(jì)鼻咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，需要聯(lián)合其他因素進(jìn)行綜合分析。

關(guān)鍵詞：鼻咽癌； 調(diào)強(qiáng)放療； 人類白細(xì)胞抗原； 預(yù)后

中圖分類號(hào)：R739.63文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.003

[收稿日期：2014-10-21]

The difference of clinical characteristics and outcome in Han nasopharyngeal

carcinoma patients between different HLA-A2 genotype in the

Xinjiang Autonomous Region of China

TAN Yao1, WANG Duoming1， HUANG Li1, WANH Ruozheng1,2

(1DepartmentofRadiationOncology,AffiliatedTumorHospital,2KeyLaboratoryofOncology,

XinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011，China)

Abstract：ObjectiveTo analysis the relationship between the different human leukocyte antigen (HLA) A genotype and the clinical characteristics， in Han nasopharyngeal carcinoma(NPC) patients，also analyse the differences of the outcome between the HLA-A*02 and other genotype. MethodsCollect One hundred and forty-three Han newly diagnosed NPC patients who received the whole IMRT at the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University between January 2007 and 2014. Blood samples were taken before treatment, polymerase chain reaction/sequence specific primers method was used to extract DNA, tested the HLA-A genotype, and divided the patients into 2 groups， HLA-A*02 positive and negative, compared the differences between the clinical characteristics of these two groups, compared the difference between the recent curative effect. ResultsIn all 143 patients, 13 HLA-A alleles had been tested，and a total of 94 cases were detected 122 HLA-A*02 gene, the gene frequency was 38.7%， the proportion was 42.66% (122/286). Age, gender, pathological pattern， TNM stages and the short-termtheropeutic effect of the patients of HLA-A*02 positive and negative groups in the general clinical characteristics were seen no obvious distribution differences , with the recent curative effect is also did not see obvious difference. Five years of two groups of patients with OS, DFS, DMFS, (Kaplan-Meier method was used to analyse two groups of patients 5-year overall survival (OS), disease-free survival (DFS), no distant metastasis and survival rate (DMFS), compared two groups of survival differences). Respectively, 84.43% and 76.53% (χ2=0.22, P=0.637), 82.79% and 90.18% (χ2=0.09, P=0.762), 71.23% and 85.90% (χ2=0.09, P=0.759), those differences were no obvious difference, statistical analysis of HLA-A*02 positive patients survival rates was lower than negative one. ConclusionThe Han nationality in Xinjiang HLA-A genotype of nasopharyngeal carcinoma, HLA-A*02 is still the dominant genes. HLA-A*02 genotype cannot estimate the prognosis of patients with nasopharyngeal carcinoma as independent factors, it need other factors comprehensive analysis.

Key words： nasopharyngeal carcinoma; intensity-modulated radiation therapy; human leukocyte antigen; prognosis

鼻咽癌是我國東南沿海地區(qū)高發(fā)的惡性腫瘤，北方地區(qū)的發(fā)病率較南方地區(qū)低，歐美國家發(fā)病罕見。有研究表明東南沿海居民即便是遷移至歐美國家后仍有較高發(fā)病率，可見遺傳因素也起到了重要的作用[1-3]。人類白細(xì)胞抗原( Human leukocyte antigen, HLA)又被稱為人類主要組織相容性復(fù)合體(Major histo-compatibility complex，MHC )或人類組織相容性抗原 ，是已知的基因中等位基因多態(tài)性最多的一類。目前的研究認(rèn)為HLA-I抗原基因與鼻咽癌有很強(qiáng)的疾病關(guān)聯(lián)性[4]；HLA-A*02是其中表達(dá)較高的等位基因，在不同的地區(qū)、民族、人種中分布具有顯著差異[5-7]；其也被證實(shí)與肺癌、骨髓瘤等腫瘤相關(guān)[8-10]。有關(guān)研究對(duì)漢族鼻咽癌患者HLA等位基因進(jìn)行分析，結(jié)果表明HLA-A*02等位基因同樣有較高的表達(dá)，均提示HLA-A*02等位基因的表達(dá)和鼻咽癌發(fā)病相關(guān)[11-17 ]。Wang等[18]報(bào)道南方和北方鼻咽癌患者的發(fā)病特點(diǎn)存在一定差異。目前對(duì)北方鼻咽癌患者HLA分型的分析，以及對(duì)表達(dá)HLA-A*02陽性的鼻咽癌患者與表達(dá)陰性的患者之間臨床特點(diǎn)、預(yù)后的分析尚未見相關(guān)報(bào)道。因此本研究對(duì)新疆漢族鼻咽癌患者的HLA-A等位基因型進(jìn)行了分析，并比較HLA-A*02表達(dá)陽性和陰性患者的差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2007年1月-2014年1月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科收治的漢族鼻咽癌患者143例，其中男性100例，女性43例，年齡 11～83歲，中位年齡47歲，所有患者均有完整的臨床資料，均行鼻咽和頸部MRI掃描并經(jīng)鼻咽纖維鏡活檢病理證實(shí)為鼻咽癌。所有患者Karnofsky 評(píng)分≥80 分，且均無嚴(yán)重的心、肝、腎及骨髓功能障礙。病理類型(根據(jù)WHO分型標(biāo)準(zhǔn))：Ⅰ型：角化性癌1例；Ⅱ型：非角化性癌60例；Ⅲ型：未分化癌82例。UICC/AJCC2002分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期13例,Ⅲ期55例,Ⅳ期67例。

1.2方法

1.2.1全血基因組DNA的提取患者在全部治療開始前采集肘靜脈全血5 mL(EDTA抗凝)，試劑盒采用北京百泰克生物技術(shù)有限公司的全血基因組DNA提取試劑盒，嚴(yán)格按照說明書操作進(jìn)行DNA提取。濃度和純度測(cè)定采用紫外分光光度計(jì)(型號(hào))，A260/280比值為1.8～ 1.9，調(diào)整終濃度為0.3～0.5 μg/μL, 取10 μg分裝后置于-20℃冰箱保存用于檢測(cè)。

1.2.2HLA-A基因亞分型采用聚合酶鏈反應(yīng)/序列特異性引物(polymerase chain reaction sequence specific primers，PCR-SSP)的方法提取DNA樣本，進(jìn)行HLA-A分型的檢測(cè)，并將患者分為HLA-A*02陽性組和陰性組，比較兩組患者一般臨床特征和近、遠(yuǎn)期療效的差異。

1.3治療方法

1.3.1放射治療所有患者均接受根治性IMRT。頭頸肩面罩固定，Philips MX8000 大孔徑螺旋CT 從頭頂向下螺旋增強(qiáng)掃描至鎖骨頭下1 cm，厚3 mm，層距3 mm。按照ICRU 50號(hào)及62號(hào)報(bào)告的定義,在IMRT 工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積,采用同步加速調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)(simultaneous modulated accelerated radiation therapy， SMART)。初程IMRT 的靶體積設(shè)為鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)、頸部陽性淋巴結(jié)(GTVnd)、高危臨床靶體積(CTV1) 和低危臨床靶體積(CTV2)。CTV1 :包括GTV，外放0.5 cm，再加上雙側(cè)鼻咽腔、斜坡、顱底、翼腭窩、翼內(nèi)外板、鼻腔和上頜竇后1/3～1/2 、部分篩竇、蝶竇、咽旁間隙、口咽、上頸部淋巴引流區(qū), 下界至舌骨水平。CTV2:包括中下頸淋巴引流區(qū), CTV1外放0.3 cm作為PTV1, CTV2外放0.3 cm 作為PTV2。第1程治療給予28 次/5.5～6 w完成, GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量59～66 Gy；GTVnd 2.12 Gy/f，總量59 Gy；PTV1為1.82～2.00 Gy/f， 總量51～56 Gy；PTV2為1.82～2.00 Gy/f，總量51～56 Gy。第1程治療結(jié)束追加5 次照射,GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量74～78 Gy；GTVnd 2.12 Gy，總量70 Gy；PTV1為1.82～2.00 Gy/f，總量60～66 Gy，將2 程定位的CT 圖像進(jìn)行融合,評(píng)價(jià)各靶區(qū)及危及器官體積限制劑量。鄰近重要危及器官及劑量限制為腦干最小體積劑量≤55 Gy，脊髓≤45 Gy，視神經(jīng)、視交叉和垂體≤55 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體4～9 Gy，50%腮腺體積平均劑量25～32 Gy，頜顳關(guān)節(jié)40～50 Gy，下頜骨45～50 Gy。Eclipse 設(shè)計(jì)9個(gè)共面照射野利用等劑量曲線和劑量-體積直方圖(Dose-volume histogram，DVH) 評(píng)價(jià)治療計(jì)劃。計(jì)劃評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：PTV 接受>105%的處方劑量體積<20 %, PTV<95%的處方劑量體積<3%， PTV 范圍外任何地方不能出現(xiàn)>110%的處方劑量。每例患者治療前均需進(jìn)行質(zhì)量控制和質(zhì)量保證驗(yàn)證。采用MatriXX驗(yàn)證時(shí)，與計(jì)劃中相同的平面劑量分布相比較，在OmniPro-IMRT 軟件中分析其誤差小于5%才開始施治。所有患者放療結(jié)束時(shí)常規(guī)復(fù)查鼻咽纖維鼻咽鏡、MRI，如鼻咽局部殘存病灶明顯或較大, 位于鼻咽、顱底、咽旁，觀察3～4 w再次復(fù)查仍不消失，則給予X刀補(bǔ)充照射9～12 Gy。如有頸部淋巴結(jié)殘留，隨訪3～6 個(gè)月仍不消褪，直徑≥2 cm，則手術(shù)切除。

1.3.2化學(xué)藥物治療143例患者中29例單純放療，115例完成以化療放療為主的綜合治療(80.42%)。其中99例接受同步化放療的綜合治療，82例進(jìn)行誘導(dǎo)化療，19例行誘導(dǎo)+輔助化療。同期化療采用單藥順鉑40 mg/m2靜脈滴注，每周1次共4～6 w。誘導(dǎo)及輔助化療多采用PF方案或TP方案化療1～4個(gè)療程。

1.4治療期間觀察項(xiàng)目及隨訪隨訪時(shí)間自放療結(jié)束日開始計(jì)算，第1～2年每3個(gè)月復(fù)查1次，包括血常規(guī)、血生化、胸片、腹部B 超及鼻咽+頸MRI檢查, 懷疑出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的再行CT或者骨同位素掃描。隨訪資料采集通過住院復(fù)查、門診復(fù)查病歷或電話、信件的方式進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用直接計(jì)算法計(jì)算新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A等位基因分布頻率；采用SAS 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)HLA-A*02陽性組(HLA-A*02組)和HLA-A*02陰性組(非HLA-A*02組)的一般情況采用卡方檢驗(yàn)。近期療效比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)；從IMRT治療開始計(jì)算生存時(shí)間，用Kaplan-Meier法計(jì)算5年總生存率(OS)、無瘤生存率(DFS)及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)，差別顯著性檢驗(yàn)采用Log-rank法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1鼻咽癌患者HLA-A表達(dá)143例漢族鼻咽癌患者共檢出HLA-A基因型13個(gè)，HLA-A*02表達(dá)患者94例，基因頻率為38.7%，構(gòu)成比為42.66%(122/286)。各HLA-A等位基因的檢出數(shù)和構(gòu)成比情況見表1。

表1　新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A等位基因分布 (2n=286)

2.2兩組鼻咽癌患者臨床資料比較143例患者經(jīng)過HLA基因分析顯示，HLA-A*02基因型患者94例(65.73%)，49例為其他HLA-A基因型(統(tǒng)稱為非HLA-A*02基因型)，兩組患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3兩組患者近期療效比較兩組患者在放射治療結(jié)束后3個(gè)月WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)顯示，兩組患者近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4兩組患者5年OS、DMFS、DFS比較兩組患者5 a共死亡15例，HLA-A*02陽性組11例，其中1例死于鼻腔大出血，其余10例中3例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，1例最終在治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，9例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要為肝臟、肺，最終導(dǎo)致死亡；HLA-A*02陰性組患者49例，5 a共死亡4例，其中1例由于心臟病死亡，3例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移，最終由于肝、肺轉(zhuǎn)移死亡。全組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)患者27例中HLA-A*02組陽性19例，其中4例未復(fù)發(fā)患者，肝轉(zhuǎn)移4例，肺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移2例，多臟器轉(zhuǎn)移7例；HLA-A*02陰性組8例，其中3例為局部復(fù)發(fā)，2例肝轉(zhuǎn)移，3例為多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移。

HLA-A*02陽性組與HLA-A*02陰性組的5年OS、5年DFS和5年DMFS分別為84.43%和76.53%(χ2=0.22，P=0.637)、82.79%和90.18%(χ2=0.09，P=0.762)、71.23%和85.90%(χ2=0.09，P=0.759)，兩組5 a OS、 DFS、 DMFS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　兩組鼻咽癌患者臨床資料比較/例(%)

表3　兩組鼻咽癌患者近期療效比較/例(%)

3討論

鼻咽癌是一種常見的頭頸部惡性腫瘤，全球每年新發(fā)的鼻咽癌中，中國患者約占1/2左右，具有地域分布的趨勢(shì)，東南沿海地區(qū)屬于該病的高發(fā)區(qū)域[1-3]，近年來，北方地區(qū)的發(fā)病率也有升高的趨勢(shì)[19]。Simons等[20]的研究結(jié)果提示：HLA-A*02等位基因與鼻咽癌的發(fā)生呈正相關(guān)。Tang等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)，HLA-A*02等位基因在中國南方鼻咽癌患者中高表達(dá)。近年來HLA基因分型和腫瘤發(fā)病之間的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)[11-17]。將鼻咽癌患者的HLA基因型和預(yù)后相關(guān)聯(lián)，研究不同的等位基因型患者是否存在不同的臨床特征和預(yù)后尚無相關(guān)報(bào)道，本研究從我國漢族人群中分布最為廣泛的HLA-A*02等位基因型入手，初步探索新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達(dá)，并分析其與年齡、性別、病理類型等臨床一般特點(diǎn)及近期療效和5年生存的關(guān)系。

本研究分析了143例新疆漢族鼻咽癌患者HLA表型，共發(fā)現(xiàn)13個(gè)等位基因型，表達(dá)較高的為HLA-A*02、HLA-A*24、HLA-A*33、HLA-A*11，構(gòu)成比分別為42.66%、23.46%、8.74%、7.34%。其中表達(dá)HLA-A*02等位基因的患者為94例，表達(dá)HLA-A*02等位基因122個(gè)。本組檢測(cè)結(jié)果提示，HLA-A*02為優(yōu)勢(shì)表達(dá)基因，表達(dá)比例接近一半，參照New Allele Frequency Database以及部分研究結(jié)果[21-28]，HLA-A*02在任何人群中均為優(yōu)勢(shì)基因，在各地區(qū)均有分布，正常人群中的表達(dá)比例為17.78%～58.16%，在鼻咽癌患者人群中基因的分布頻率為14.0%～37.1%[29-30]。本組鼻咽癌患者中HLA-A*02檢出率為38.7%，結(jié)合既往研究結(jié)果，可以認(rèn)為新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因仍為優(yōu)勢(shì)基因，新疆鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達(dá)情況與南方及北方的研究結(jié)果相似,但也具有自身的特點(diǎn)，符合人類遺傳學(xué)特點(diǎn)。本研究顯示HLA-A*02等位基因分布比例較既往研究的比例略高，有待擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究，以期得到一個(gè)更為準(zhǔn)確的新疆漢族鼻咽癌患者HLA-A*02等位基因的表達(dá)情況。

本研究顯示HLA-A*02表達(dá)陽性患者和陰性患者的年齡、性別、分期、病理的因素的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組在臨床特征的分布也與既往的研究結(jié)果相似。本組患者的病理類型以Ⅱ、Ⅲ型為主，兩組中所占比例分別為43.6%、55.4%和38.8、61.2%，與趙充等[31]報(bào)道的WHO Ⅲ型占91.1%和韓露等[32]報(bào)道的WHO Ⅲ型占98.7%有一定的差異，但與周彬等[33]報(bào)道的中國西北地區(qū)WHOⅡ型病例占70.7%更為接近,提示新疆地區(qū)鼻咽癌發(fā)病的病理類型可能有自身的特點(diǎn)，與鼻咽癌高發(fā)區(qū)存在差異。由于鼻咽癌生長(zhǎng)位置的特殊性，往往不會(huì)在早期出現(xiàn)癥狀，所以就診的患者多為中晚期。本研究顯示兩組Ⅲ+Ⅳ期的比例分別為81.9%和91.8%，略高于有關(guān)研究的結(jié)果[34-36]。但在WHO的分期中(P=0.055)接近出現(xiàn)差異，并且可以看到，HLA-A*02陽性組的患者中Ⅳ期患者的比例為50.0%，明顯較高，結(jié)合總生存率分析，考慮HLA-A*02陽性可能為影響鼻咽癌患者預(yù)后的一個(gè)因素，但進(jìn)行多因素分析未得出差異，考慮由于HLA-A*02的表達(dá)率較高，陰性組的患者人數(shù)較少，尚需擴(kuò)大病例數(shù)，深入研究以明確二者之間的關(guān)系。

本研究近期療效的分析顯示，鼻咽癌經(jīng)過正規(guī)的放化療后局部病變基本可以得到理想的控制，兩組的治療有效率(CR+PR)分別為94.7%和93.9%，近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[31-33]報(bào)道的結(jié)果相似，可以認(rèn)為HLA-A*02基因型表達(dá)尚不能成為預(yù)測(cè)近期療效的有效指標(biāo)。

鼻咽癌經(jīng)過放療后預(yù)后較好。易俊林等[37]報(bào)道416例鼻咽癌患者5年OS、DFS、DMFS分別為82.1%、71.8%、84.5%；Su等[38]報(bào)道865例5年OS為83.0%，5年DFS為90.4%，5年DMFS為84.0%, 本研究?jī)山M患者5年OS、DFS、DMFS分別為84.43%和76.53%、82.79%和90.18%、71.23%和85.90%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往的研究的結(jié)果接近。但從生存曲線的趨勢(shì)觀察HLA-A*02陽性組的OS、DMFS在36個(gè)月內(nèi)高于陰性組，但36個(gè)月后出現(xiàn)下降，分析原因發(fā)現(xiàn)，HLA-A*02陽性的患者中有3例在明確復(fù)發(fā)后放棄進(jìn)一步治療，導(dǎo)致HLA-A*02陽性組總體生存率下降。在無瘤生存率的分析中由于觀察的終點(diǎn)為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，結(jié)果HLA-A*02陽性組略高于陰性組，但仍不能得出HLA-A*02等位基因表達(dá)的鼻咽癌患者預(yù)后優(yōu)于不表達(dá)患者的結(jié)論，綜合分析結(jié)果認(rèn)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者是否進(jìn)一步治療可能是影響總生存率的因素。

綜上所述，雖然HLA-A*02被認(rèn)為是與鼻咽癌發(fā)病呈正相關(guān)的因素之一，但在對(duì)HLA-A*02等位基因表達(dá)患者和不表達(dá)患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)、近期療效、5年生存情況進(jìn)行分析后沒有得出明顯的相關(guān)性，所以可以認(rèn)為HLA-A*02等位基因尚不能作為預(yù)測(cè)新疆漢族鼻咽癌患者療效的單一指標(biāo)，應(yīng)將其他基因分型和各項(xiàng)臨床因素進(jìn)行綜合分析，擴(kuò)大入組患者人數(shù)，從而尋找到預(yù)測(cè)療效的方案。

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(本文編輯周芳)