論著

Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核放療時機的研究

梁香存王慶梁凱梁健才虹美張俊萍

作者單位： 050041石家莊市，河北省胸科醫(yī)院肺腫瘤二科(梁香存、王慶、梁健、才虹美、張俊萍)；石家莊經(jīng)濟學院職工醫(yī)院(梁凱)

【摘要】目的探討Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核的放療時機。方法回顧分析2005年1月至2011年12月接受放療的Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核患者78例。將其分為早放療組(抗癆1～2周后開始放療)和晚放療組(抗癆1～2個月后開始放療)，早放療組42例，晚放療組36例。比較2組患者療效及毒副反應的差異。結果早放療組與晚放療組療效比較：結核吸收率分別為73.8%、88.9%，無變化率分別為26.2%、11.1%，惡化率均為0，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%(χ2=3.958，P=0.047)。結論Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核放療時機選擇在抗癆1～2周后開始較合理，沒有導致結核播散，延長了患者的總生存。

【關鍵詞】Ⅲ期非小細胞肺癌；繼發(fā)型肺結核；放療時機

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.20.002

【中圖分類號】R 734.2

收稿日期：(2015-01-27)

Selection of radiotherapy opportunity of stage Ⅲ non-small cell lung cancer complicated by secondary pulmonary tuberculosisLIANGXiangcun*,WANGQing*,LIANGKai,etal.*TheSecondDepartmentofLungNeoplasms,HebeiProvincialChestHospital,Shijiazhuang050041,China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the radiotherapy opportunity of stage Ⅲ non-small cell lung cancer (NSCLC) complicated by secondary pulmonary tuberculosis.MethodsThe data of 78 patients with stage Ⅲ NSCLC complicated by secondary pulmonary tuberculosis who were hospitalized and received radiotherapy in Hebei Provincial Chest Hospital from January 2005 to December 2011 were retrospective analyzed. These patients were divided into early radiotherapy group (n=42) who received radiotherapy after 1～2 week anti-tuberculosis treatment and late radiotherapy group (n=36) who received radiotherapy after 1～2 month anti-tuberculosis treatment,The therapeutic effects and adverse reactions were observed and compared between two groups.ResultsThe tuberculosis absorption rates in early radiotherapy group and late radiotherapy group were 73.8% and 88.9%,respectively, stability rates were 26.2% and 11.1%, respectively, and deterioration rates were 0% in both groups,there were no significant differences between two groups (P>0.05).The 1-year, 2-year, 3-year survival rates in early radiotherapy group and late radiotherapy group were 66.7%, 42.9%, 19.0% and 63.9%, 16.7%, 2.8%,respectively (χ2=3.958,P<0.05).ConclusionIt is reasonable to begin the radiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer complicated by secondary pulmonary tuberculosis after 1～2 week anti-tuberculosis treatment,which can prolong patient’s total survival rates,without resulting in tuberculosis spreading.

【Key words】stage Ⅲ non-small cell lung cancer;secondary pulmonary tuberculosis; radiotherapy opportunity

肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤[1]，我國是肺癌大國，發(fā)病率逐年上升。同時我國又是肺結核大國，發(fā)病率居世界第二位[2]。繼發(fā)型肺結核以成人多見，是成人肺結核的最常見類型。肺癌合并肺結核的報道逐漸增多[3]，發(fā)病率2%～4%[4]，病死率較高[5]，治療難度較大、無統(tǒng)一意見[6,7]。史潔[8]研究顯示：肺癌合并肺結核以腺癌或鱗癌為主。眾多報道提出應放化療、抗癆綜合治療[3,9]，但放療開始的時間無統(tǒng)一的標準。因此，本研究探討Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核放療時機的選擇。

1資料與方法

1.1一般資料2005年1月至2011年12月在河北省胸科醫(yī)院接受放療的Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核患者78例。入組標準：所有患者均經(jīng)病理、痰結核菌檢測證實；Ⅲ期非小細胞肺癌；繼發(fā)型肺結核；ECOG分級0～1；初治患者。排除標準：無病理、痰結核菌檢測；小細胞肺癌或非Ⅲ期非小細胞肺癌；轉移癌；非繼發(fā)型肺結核；復治患者。按照國際抗癌聯(lián)盟2009年頒布的第7版肺癌分期標準來確定肺癌分期。按照2001年我國衛(wèi)生部批準《結核病分類》標準來確定結核分型[10]。早放療組患者42例，其中男30例(71.4%)，女12例(28.6%)；年齡35～73歲，中位年齡54歲；≤65歲32例(76.2%)，>65歲10例(23.8%)；ECOG分級0級15例(35.7%)，1級27例(64.3%)。晚放療組患者36例，其中男19例(52.8%)，女17例(47.2%)；年齡33～72歲，中位年齡57歲；≤65歲22例(61.1%)，>65歲14例(38.9%)；ECOG分級0級11例(33.3%)，1級25例(66.7%)。2組患者一般特征方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者一般特征比較

1.2方法

1.2.1抗結核治療：①強化期：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，頓服，2個月；②鞏固期：異煙肼、利福平，頓服，4個月(2HRZE/4HR，H:異煙肼、R:利福平、Z:吡嗪酰胺、E:乙胺丁醇)。

1.2.2放射治療:強化CT模擬定位，層厚5 mm掃描，靶區(qū)勾畫按照ICRU-62指南原則：勾畫GTV、CTV、ITV、PTV，依據(jù)強化CT勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)，在肺窗(窗寬1 600 Hu、窗位-800 Hu)下勾畫肺內病灶，在縱隔窗(窗寬400 Hu、窗位20 Hu)下勾畫縱隔淋巴結病灶。鱗癌GTV外擴6 mm形成臨床靶區(qū)(CTV)，腺癌GTV外擴8 mm形成CTV。用傳統(tǒng)的模擬定位機測量呼吸動度，CTV外擴3～15 mm的呼吸動度形成內靶區(qū)(ITV)。ITV外擴5 mm的擺位誤差形成計劃靶區(qū)(PTV)。2組患者均不進行淋巴結預防照射。三維適型放療，處方劑量：95%PTV 60Gy/30F/6W。危及器官勾畫雙肺、心臟、脊髓。雙肺V20<30%。

1.3評價標準肺結核療效標準：按照2006年中華醫(yī)學會編著的《臨床診療指南結核病分冊》標準，分為：吸收、無變化、惡化。肺癌療效標準：按照2000年WHO制定的實體腫瘤療效標準，分為：CR、PR、SD、PD。完全緩解(CR)：所有可見病變完全消失。部分緩解(PR)：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少50%以上。穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶兩徑乘積縮小<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)。病變進展(PD)：腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶。

1.4隨訪所有患者放療后定期復查，前2年每3～4個月復查1次，3～5年每半年復查1次。復查項目包括：血常規(guī)、生化、胸部強化CT、上腹部及鎖骨上超聲、腦核磁、骨掃描。復查截止時間2014年10月31日。

2結果

2.1治療方式為防止同步放化療引起患者抵抗力降低，從而導致肺結核全身播散，2組患者均未行同步放化療。早放療組腺癌17例(40.5%)，鱗癌25例(59.5%)，單純放療11例(26.2%)，放化結合31例(73.8%)，平均序貫化療周期數(shù)2.92±2.46，放射野穿過結核病灶18例(42.9%)，不穿過結核病灶24例(57.1%)。晚放療組腺癌13例(36.1%)，鱗癌23例(63.9%)，單純放療7例(19.4%)，放化結合29例(80.6%)，平均序貫化療周期數(shù)3.36±2.62，放射野穿過結核病灶14例(38.9%)，不穿過結核病灶22例(61.1%)。2組患者肺癌類型、放化療結合方式、序貫化療周期數(shù)、放射野是否穿過結核病灶方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2短期療效早放療組結核病灶評效：吸收31例(73.8%)，無變化11例(26.2%)，惡化0例(0)。腫瘤病灶評效：CR 3例(7.1%)、PR 25例(59.5%)、SD 14例(33.3%)、PD 0例(0)。晚放療組結核病灶評效：吸收32例(88.9%)，無變化4例(11.1%)，惡化0例(0)，腫瘤病灶評效：CR 2例(5.6%)、PR 21例(58.3%)、SD 13例(36.1%)、PD 0例(0)。結核病灶評效、腫瘤病灶評效方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2　肺癌治療方式比較　例(%)

表3　短期療效比較　例(%)

2.3相關毒性反應毒性反應分級標準按照RTOG分級標準。早放療組骨髓抑制0～2級37例(88.1%)，3～4級5例(11.9%)，放射性肺炎0～2級39例(92.9%)，3～4級3例(7.1%)。晚放療組骨髓抑制0～2級33例(91.7%)，3～4級3例(8.3%)，放射性肺炎0～2級33例(91.7%)，3～4級3例(8.3%)。骨髓抑制、放射性肺炎方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　相關毒性反應比較　例(%)

2.4生存結果中位生存期分別為16個月、15個月，1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.958，P=0.047)，早放療組較晚放療組延長了患者的總生存時間。見圖1。

圖1　總生存曲線

3討論

肺癌和肺結核均是消耗性疾病，相互影響，相互促進，任何一種疾病均可導致機體免疫力降低，導致另一種疾病的發(fā)生[11]。肺結核患者發(fā)生肺癌的危險性是普通人的2.5倍[12]。肺癌患者抵抗力低下易引起結核感染，同時癌細胞破壞肺纖維組織，使靜止期結核破潰，導致陳舊性結核激活[3]。

NCCN指南將同步放化療推薦為Ⅲ期非小細胞肺癌的標準治療。同步放化療在提高肺癌治療療效的同時，也降低了機體抵抗力，為肺結核的播散提供了有利條件[13]；同時放化療導致了肺部損傷，為陳舊性結核的激活創(chuàng)造了條件。單一治愈肺結核時間較長，從而延誤了腫瘤治療，導致腫瘤局部進展及轉移，降低患者生存?；煂θ砻庖吖δ苡绊戄^大，伴有骨髓抑制、肝腎功能損傷、胃腸道反應等毒副反應，結核藥亦有以上較大的副作用，兩者聯(lián)合應用毒副反應交叉，患者耐受性較差，可能導致治療失敗、結核全身播散。由此可見，肺癌合并肺結核治療困難，急需制定一個合理的聯(lián)合治療方案。

陳子丹等[14]研究顯示：抗癆及抗癌聯(lián)合治療可以改善患者預后，延長生存。本研究顯示放療聯(lián)合抗癆治療毒性反應低、耐受性好，可能是一個較好的治療方案。本研究中所有患者均順利完成了放射治療及抗癆治療。本研究顯示抗癆治療1～2周即開始放療較抗癆治療1～2個月開始放療沒有增加治療的毒性、沒有導致結核的播散，且肺癌得到了及時治療，避免了肺癌局部進展及遠處轉移，提高了患者的總生存。分析其可能的原因：(1)肺結核病變中有4類結核菌群：A、B、C、D群，A菌群快速繁殖，數(shù)量大，占結核菌群的絕大部分，B菌群處于半靜止狀態(tài)，數(shù)量較少，C菌群亦處于半靜止狀態(tài)，數(shù)量也較少，可有突然間歇性短暫的生長繁殖，D菌群處于休眠狀態(tài)，不繁殖，數(shù)量很少。其中A類菌群在數(shù)量上占絕大多數(shù)，生長旺盛，結核藥對其殺滅也最快最大，在抗癆的48 h內迅速發(fā)揮殺菌作用，使菌群數(shù)量明顯減少，經(jīng)過1～2周抗癆治療迅速被殺滅[15]，使結核菌得到了有效控制。此時進行放療不會導致結核的播散。本研究顯示：早放療組結核病灶吸收31例(73.8%)，無變化11例(26.2%)，惡化0例，與晚放療組比較，結核病灶吸收的比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(2)眾多研究表明：肺結核病的發(fā)熱在有效抗癆1～2周內消退[16,17]。結核中毒癥狀得到了有效控制，使患者一般狀況得到了改善，使其能更好地耐受針對腫瘤放療。本研究中早放療組所有患者均能耐受放療，且順利完成了全程放療。(3)放療為局部治療，與化療相比對全身影響較小，且三維適型放療可以精確的放療腫瘤病灶，減少了正常肺組織的損傷；同時在TPS計劃系統(tǒng)中分別勾畫正常肺組織與結核病灶，制定放療計劃設野時盡量避開結核病灶，可以有效控制肺組織受量，減少肺組織損傷，避免因肺組織損傷導致肺結核的播散。(4)放射性肺炎一般發(fā)生在放療后6周～6個月。6周后放療已經(jīng)結束，此時早期放療組抗癆治療已經(jīng)7～8周。有研究顯示：持續(xù)抗癆4～8周就可以殺滅B、C類結核菌群，只剩下完全休眠且衰老的D類結核群菌，它數(shù)量少、不繁殖，抗結核藥無效,依靠自身免疫力就能殺滅[15]。即使此時發(fā)生放射性肺炎，肺結核已經(jīng)控制，不影響放射性肺炎的進一步治療。(5)晚放療組抗癆1～2個月后再開始腫瘤放療，肺癌病灶局部進展，可能已經(jīng)出現(xiàn)了遠處微小轉移灶，耽誤了腫瘤治療，均導致總生存縮短。本研究中：早放療組與晚放療組療效比較：1、2、3年總生存率分別為66.7%、42.9%、19.0%及63.9%、16.7%、2.8%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.958，P=0.047)，晚放療組較早放療組縮短了患者的總生存。

由此可見，Ⅲ期非小細胞肺癌合并繼發(fā)型肺結核放療時機選擇在抗癆1～2周后開始較合理，沒有導致結核播散，延長了患者總生存。但是，本研究不是隨機對照研究，進一步研究和驗證是有必要的。

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