馬虹印，靳航，郭珍妮，邢英琦，呂珊，楊弋

1 病例介紹

女性患者，49歲，因“間斷頭痛20余年，加重1個(gè)月余，左側(cè)肢體活動(dòng)不靈1 d”于2014年4月9日就診我院門診。長期慢性頭痛病史，情緒變化、生活習(xí)慣改變易誘發(fā)，休息或自服“去痛片”后可緩解，否認(rèn)頭痛先兆癥狀。上述癥狀反復(fù)發(fā)作，近1個(gè)月余加重，表現(xiàn)為頭痛頻率增加，持續(xù)時(shí)間延長。1 d前于看電視起身時(shí)發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不靈，上肢持物不穩(wěn)，手指精細(xì)活動(dòng)差，下肢尚可扶墻行走，遂就診于神經(jīng)內(nèi)科門診。近1個(gè)月飲食尚可，睡眠較差，大小便如常，體重未見明顯變化。

既往史：1年前發(fā)作性偏側(cè)（具體哪側(cè)述不清）肢體麻木1次，約10 min完全緩解，未系統(tǒng)診治。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史。否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史。否認(rèn)血管炎、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病病史。否認(rèn)吸煙、飲酒史。否認(rèn)腦血管病家族史。

查體：血壓：左側(cè)126/70 mmHg，右側(cè)132/72 mmHg，神清語利，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑3 mm，直、間接對光反射靈敏，腦神經(jīng)查體陰性，左側(cè)肢體肌力5-級，右側(cè)肢體肌力5級，左側(cè)肌張力稍低，右側(cè)肌張力正常，雙側(cè)腱反射對稱引出，左側(cè)巴賓斯基征、夏道克征陽性，無項(xiàng)強(qiáng)，克尼格征陰性。左側(cè)偏身痛覺減退，深感覺未見明顯異常。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分3分。心肺腹查體未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)：大致正常?？崭寡牵?.41 mmol/L；血脂：膽固醇6.93 mmol/L，甘油三酯0.74 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.56 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.92 mmol/L。心電圖：未見異常。頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）（2014年4月9日）：未見異常高密度影。頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（2014年4月10日）：右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠腦梗死急性期。雙側(cè)多發(fā)腔隙性腦梗死及缺血灶（圖1A，B）。經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）（2014年4月9日）：未見異常。對比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲（contrastenhanced transcranial Doppler，c-TCD）發(fā)泡試驗(yàn)（2014年4月9日）：陽性——支持右向左分流（right-to-left shunts，RLS）（潛在型，大量）（圖1D，E）。心臟彩色超聲（2014年4月9日）：發(fā)泡試驗(yàn)陽性，可疑卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO，圖1C）。腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）監(jiān)測（2014年4月10日）：雙側(cè)CA能力減弱，右側(cè)為著（圖4A）。頭痛影響測驗(yàn)（headache impact test-6，HIT-6）[1]問卷評分：65分（用于評價(jià)頭痛對患者工作、生活及社會(huì)功能的影響，分?jǐn)?shù)越高提示影響程度越大，60分以上提示嚴(yán)重影響）。反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）[2]評分：7分。

圖1 患者封堵術(shù)前1個(gè)月頭MRI、心臟彩超、發(fā)泡試驗(yàn)等輔助檢查資料

圖2 患者術(shù)中資料

臨床診斷：急性腦梗死（右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠）、無先兆型偏頭痛、RLS（PFO可能性大）、血脂代謝異常——高膽固醇、高低密度脂蛋白血癥。

治療經(jīng)過：腦梗死急性期給予抗血小板聚集、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)整血脂及對癥支持治療，急性期過后給予適當(dāng)肢體功能康復(fù)。1個(gè)月后患者于我院心外科行PFO介入封堵手術(shù)，術(shù)中過程順利，應(yīng)用超聲監(jiān)測證實(shí)封堵器效果良好，異常分流消失（圖2A，B），術(shù)后應(yīng)用阿司匹林100 mg，每日1次，餐后口服，療程1年。術(shù)后1、3、6和12個(gè)月分別復(fù)查c-TCD發(fā)泡試驗(yàn)（圖3A，B）、心臟彩超（圖3C）均提示未見明顯RLS。隨訪1年，患者自覺頭痛頻率及程度較前有所改善，HIT-6評分38分，未再出現(xiàn)卒中發(fā)作。

圖3 患者術(shù)后1年隨訪資料

為了明確介入封堵術(shù)對該患者CA的影響，醫(yī)生分別于封堵術(shù)前1 d（2014年5月7日）、術(shù)后3 d（2014年5月11日）、術(shù)后1個(gè)月（2014年6月9日）對該患者CA功能進(jìn)行動(dòng)態(tài)評估，應(yīng)用TCD聯(lián)合手指血壓連續(xù)監(jiān)測法（finger photoplethysmography，F(xiàn)inapres）實(shí)時(shí)記錄雙側(cè)大腦中動(dòng)脈主干血流速度和平均動(dòng)脈血壓，通過傳遞函數(shù)（transfer function analysis，TFA）[3]來導(dǎo)出CA功能參數(shù)，以相位差（phase difference，PD）來評估患者調(diào)節(jié)功能是否受損（PD取值為0°～90°，小于40°提示調(diào)節(jié)功能降低，0°提示調(diào)節(jié)功能完全喪失）。動(dòng)態(tài)CA監(jiān)測結(jié)果如圖4B、C、D。

2 討論

卵圓孔是房間隔中部的裂隙，胎兒時(shí)期作為一個(gè)血液從右心房流入左心房的生理通道，以維持胎兒的血液循環(huán)。出生后由于左心房壓力高于右心房，從而使卵圓孔在解剖上閉合，但仍有部分人在3歲以后卵圓孔仍未關(guān)閉，稱為PFO。若同時(shí)存在右心房壓力高于左心房（如心動(dòng)、呼吸周期中兩房的壓力變化、增加胸腔壓力動(dòng)作等因素），血液即可通過異常壓力梯度發(fā)生RLS。PFO是導(dǎo)致RLS最常見的原因，可達(dá)95%[4]。

圖4 患者動(dòng)態(tài)腦血流調(diào)節(jié)監(jiān)測頻譜圖

近年來國內(nèi)外研究表明PFO與偏頭痛[5-9]、隱源性卒中[10-12]及腦白質(zhì)病變[13]有著密切關(guān)系，但其中仍存在諸多爭議。PFO導(dǎo)致腦卒中及偏頭痛的機(jī)制尚未闡明，可能的學(xué)說認(rèn)為，由于RLS的存在，靜脈系統(tǒng)脫落的微栓子及未被肺組織滅活的血管活性物質(zhì)（如5-羥色胺）從右心房經(jīng)過未閉的卵圓孔直接進(jìn)入左心房，從而進(jìn)入體循環(huán)，其中進(jìn)入腦循環(huán)的物質(zhì)可引發(fā)卒中及偏頭痛[7，9，14]。除反常栓塞學(xué)說外，其他可能的機(jī)制還包括：由于RLS所導(dǎo)致的一過性低氧血癥[14]；PFO本身作為異常通道即可形成血栓通過血液進(jìn)入腦循環(huán)[15]。然而，這些假說仍然不能完全解釋上述疾病的發(fā)生，因?yàn)槟X組織有其自身保護(hù)機(jī)制——CA。CA是動(dòng)脈血壓或腦灌注壓在很大范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，腦阻力血管通過收縮和舒張維持腦血流量相對穩(wěn)定的能力[16]，可避免腦組織發(fā)生過灌注或低灌注。而在腦灌注正常的人群中，腦血管可通過清除栓子等雜質(zhì)來避免缺血事件的發(fā)生[17]。若CA受損，腦灌注有過低的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致栓子及其他雜質(zhì)清除能力下降，卒中風(fēng)險(xiǎn)便隨之大大增加。由此研究人員推斷，除反常栓塞學(xué)說外，CA受損所引發(fā)的腦灌注異常也可能作為病理生理機(jī)制中重要的組成部分，共同參與到PFO相關(guān)疾病中。

國內(nèi)外學(xué)者亦對偏頭痛及隱源性卒中人群進(jìn)行了CA相關(guān)研究，認(rèn)為CA在上述疾病中有不同程度受損[18-20]，但并未提出CA受損與潛在臨床因素的關(guān)聯(lián)。最近，Guo等[21]在偏頭痛患者的CA研究中，將偏頭痛患者根據(jù)是否存在RLS及分流量大小分組，得出RLS組的偏頭痛患者CA顯著低于無RLS組，且分流量越大，CA受損越嚴(yán)重，證實(shí)了PFO患者確實(shí)存在CA受損，且CA狀態(tài)可能與有無RLS及分流量密切相關(guān)，這可能是PFO與偏頭痛和隱源性卒中相聯(lián)系的紐帶。

本案例借助封堵術(shù)為研究手段，前瞻性地探究PFO患者封堵術(shù)前后CA的變化。腦梗死急性期患者CA監(jiān)測提示雙側(cè)PD均低于正常，且右側(cè)較左側(cè)差（圖4A）。雖然頭部MRI提示右側(cè)新發(fā)腦梗死，但梗死面積并不大，雙側(cè)CA下降并不能完全用急性期腦梗死解釋，提示該患者可能在此次腦梗死前已存在雙側(cè)CA受損。為了排除急性腦梗死對CA的影響，醫(yī)生于封堵術(shù)前1 d再次行CA監(jiān)測，結(jié)果提示右側(cè)PD雖較急性期有所恢復(fù)，但雙側(cè)PD仍未恢復(fù)至正常（圖4B）。雙側(cè)PD在封堵術(shù)后3 d、術(shù)后1個(gè)月隨訪中均較術(shù)前有顯著改善（圖4C，D），提示CA功能在術(shù)后好轉(zhuǎn)。對該患者的動(dòng)態(tài)CA監(jiān)測證明，PFO患者CA可在一定程度上受損，這可能是除反常栓塞外PFO所致卒中及偏頭痛的另一潛在機(jī)制；介入封堵術(shù)可關(guān)閉卵圓孔從而改善患者的CA狀態(tài)。

近幾年隨著TCD、近紅外光譜等技術(shù)的發(fā)展，使得腦血流速度的實(shí)時(shí)監(jiān)測成為可能，動(dòng)態(tài)CA監(jiān)測迅速成為研究腦血管病的重要手段之一，已被廣泛用于腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血和頸動(dòng)脈狹窄的研究。而在本案例，醫(yī)務(wù)人員首次利用PFO介入封堵手術(shù)為手段，動(dòng)態(tài)監(jiān)測PFO患者手術(shù)前后的CA狀態(tài)，證實(shí)PFO患者可能存在CA受損，并且關(guān)閉PFO后CA可一定程度恢復(fù)，為PFO相關(guān)疾病的致病機(jī)制探討提供依據(jù)，但該結(jié)論仍需大樣本、隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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