曾瑞，李春芳，劉蕾，杜寧，張軒，陳書麗，薛蓉

卒中是世界上威脅中老年患者的主要疾病，不僅具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及高社會負擔等特點，還可造成認知功能障礙，嚴重影響患者及家屬的生活質量。既往卒中后認知障礙的研究多集中于血管性癡呆（vascular dementia，VaD），近年血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）概念[1]的提出進一步擴展了VaD，VCI是由血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂等）、明顯（腦梗死、腦出血）或不明顯（腦白質疏松等）腦血管病引起的從輕度認知損害到癡呆的一大類綜合征，包含前驅癥狀期[非癡呆性血管性認知障礙（VCI-no dementia，VCIND）]和臨床癥狀完全表現(xiàn)期（VaD）。研究指出多數(shù)VCIND患者最終可能發(fā)展為VaD，如果能得到足夠早期的診斷，VaD仍有防治的可能[2]，本研究通過對急性缺血性卒中患者VCI及其亞型VCIND與VaD的影響因素進行研究，以期有助于VCI高危人群的早期識別和防治，也有助于VCI預防及治療方法的選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年6月至2015年6月就診于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內科的491例急性缺血性卒中患者為研究對象，平均年齡（62.65±9.07）歲，平均受教育程度（10.44±3.73）年。納入標準：①符合1995年中華醫(yī)學會第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[3]，經(jīng)計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等確診的急性缺血性卒中患者；②無明顯智力障礙和語言理解障礙，能配合完成各種量表的測評。本研究經(jīng)倫理委員會批準，患者登記入組前均由患者本人或其法定監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①已診斷為神經(jīng)退行性癡呆或由腦炎、癲癇等血管因素以外原因所致認知障礙者；②嚴重失語、聽力障礙或意識障礙不能正常交流的患者；③既往有精神疾病患者，如抑郁及精神分裂等；④有其他系統(tǒng)嚴重疾病患者，如腫瘤、心功能衰竭、呼吸衰竭等；⑤首次卒中發(fā)病前已有認知主訴的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 應用前期已建立的血管性認知障礙數(shù)據(jù)庫登記患者的年齡、性別、低受教育程度和體質指數(shù)（body mass index，BMI）等一般人口學信息；記錄患者的血管危險因素（如高血壓、糖尿病、心臟病、既往卒中史和卒中次數(shù)等）；對患者進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查、頭顱CT或MRI檢查、實驗室檢查（血糖、血脂和D-二聚體等）及Essen評分；記錄患者的病變方位（左側、右側或雙側）及病變部位（如幕上病變即小腦幕以上腦組織病變）；采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評估入院時患者神經(jīng)功能缺損程度；于腦梗死發(fā)?。?0±2）d對患者進行蒙特利爾認知量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、臨床癡呆指數(shù)量表（Clinical Dementia Rating，CDR）、日常生活能力量表（Activities of Daily Living，ADL）評分及低分子肝素治療急性卒中試驗（the Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型。所有研究對象均接受標準的卒中治療，所有神經(jīng)心理測評均由接受過統(tǒng)一培訓的神經(jīng)心理測評員進行測評評分。

1.2.2 認知診斷及分組 參照MoCA使用與評分指導手冊，MoCA＜26分為認知功能障礙（若受教育年限≤12年則加1分），依據(jù)癡呆診斷標準（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ標準）和中國血管性認知障礙診治指南[1]中VCI診斷及分類診斷標準，將入組患者分為認知正常組（no cognitive impairment，NCI）（無認知障礙主訴，MoCA≥26分且CDR=0）和VCI組（主訴或知情者報告有認知損害，而且客觀檢查也有認知損害的證據(jù)，MoCA＜26分，CDR≥0.5，認知損害由血管因素導致，有卒中病史、神經(jīng)系統(tǒng)局灶體征且CT或MRI證實有腦血管病證據(jù)）；VCI組包括VCIND組（CDR=0.5，日常能力基本正常；復雜的工具性日常能力可以有輕微損害；不符合癡呆診斷標準）和VaD組（CDR≥1，認知功能損害明顯影響日常生活能力、職業(yè)或社交能力，符合DSM-IV癡呆診斷標準）。

1.3 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進行處理，計數(shù)資料用頻數(shù)（百分數(shù)）表示，兩組間比較采用四格表卡方檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料用表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。多因素分析中分別設立NCI和VCIND作為風險值1進行二分類Logistic回歸分析，以α＝0.05為檢驗水準，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 患者一般人口學信息比較 本研究納入491例急性缺血性卒中患者，VCI患者343例（69.86%），其中VCIND患者185例（37.68%），VaD患者158例（32.18%），男性344例，女性147例（男∶女=2.34∶1），平均年齡（62.65±9.07）歲，平均受教育程度（10.44±3.73）年。年齡、BMI在各組間差異均無顯著性（P＞0.05）；受教育年VCI組低于NCI組（P＜0.001），VaD組低于VCIND組（P=0.046），VCI患者中女性（P=0.004）及低受教育程度（P＜0.001）所占比例顯著高于NCI患者，差異均有顯著性（表1）。

2.2 血管危險因素、生化指標及病變部位比較VCI組糖尿?。≒=0.005）、心臟?。≒=0.045）、卒中家族史（P=0.005）、卒中次數(shù)（P=0.014）、D-二聚體（P=0.001）及幕上病變（P＜0.001）顯著高于NCI組，差異有顯著性；VaD組既往卒中史（P=0.013）、卒中次數(shù)（P=0.001）均高于VCIND組，幕下病變（P＜0.001）低于VCIND組，差異有顯著性（表2）。

表1 NCI與VCI組、VCIND與VaD組一般人口學信息比較

表2 NCI與VCI組、VCIND與VaD組血管危險因素、生化指標及病變部位比較

2.3 卒中患者TOAST分型、Essen評分及NIHSS評分比較 單因素分析顯示VCI組患者Essen（P=0.024）、NIHSS（P＜0.001）評分顯著高于NCI組；VaD組患者Essen（P=0.032）、NIHSS（P=0.005）評分、大動脈粥樣硬化型梗死的比例（P＜0.001）顯著高于NCI組，小動脈閉塞型梗死的比例（P＜0.001）顯著低于VCIND組，差異均有顯著性（表3）。

2.4 多因素回歸分析 分別設立NCI和VCIND作為風險值1，單因素分析差異具有顯著性的變量經(jīng)二分類Logistic回歸分析計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），與NCI比較，糖尿?。∣R2.328，95%CI1.392～3.894，P=0.001）、高D-二聚體水平（OR1.001，95%CI1.000～1.002，P=0.007）是VCI發(fā)生的獨立危險因素，受教育程度（OR0.730，95%CI0.648～0.822，P＜0.001）是VCI發(fā)生的保護因素（表4）；與VCIND比較，卒中次數(shù)（OR1.789，95%CI1.005～3.185，P=0.048）、大動脈粥樣硬化型腦梗死（OR2.340，95%CI1.460～3.751，P＜0.001）及嚴重的神經(jīng)功能缺損（NIHSS評分）（OR1.098，95%CI1.020～1.183，P=0.013）是VaD的獨立危險因素。而幕下病變（OR0.300，95%CI0.172～0.524，P＜0.001）患者發(fā)生VaD的風險明顯小于幕上病變患者（表5）。

表3 NCI與VCI組、VCIND與VaD組TOAST分型、Essen評分及NIHSS評分比較

表4 與NCI相比，VCI患病危險因素的二分類Logistics回歸分析

3 討論

隨著社會老齡化加劇和腦血管病發(fā)病率的增加，VCI患病率越來越高，最新愛爾蘭的一項研究顯示[4]半數(shù)以上（56.6%）缺血性卒中患者6個月后患有VCI，且與腦血管病史顯著相關，國內一項基于社區(qū)的橫斷面研究顯示卒中后VCI的比例高達80.97%[5]，其中VCIND占48.91%，VaD占32.05%；VCIND被認為是VaD的前驅癥狀期，多數(shù)VCIND患者最終可能發(fā)展為VaD，如果能得到足夠早期的診斷，VaD仍有防治的可能[2]，然而既往研究多集中于VaD[6]，對VCIND[7]的研究較少，Sachdev[7]報道36.7%的卒中患者發(fā)展為VaMCI，本研究納入491例急性腦梗死住院患者中VCI占69.86%，其中VCIND占37.68%，VaD占32.18%，與既往報道相似。

表5 與VCIND相比，VaD患病危險因素的二分類Logistics回歸分析

血管危險因素通過增加卒中本身或復發(fā)的風險從而影響VCI的發(fā)生甚至最終發(fā)展為VaD。本研究中低受教育程度是VCI發(fā)生的獨立危險因素，其中女性患者更易發(fā)生認知障礙，與既往報道一致[4，7]。此外，本研究與既往研究[8]均顯示糖尿病是VCI發(fā)生的獨立危險因素，在VaD與VCIND組間未見顯著差異，提示糖尿病在VCI的早期發(fā)生中具有重要作用，而對VaD的發(fā)生作用不顯著，這可能由于糖尿病通過誘導乳酸酸中毒和釋放自由基來加重缺血半暗帶的組織細胞損傷來加重認知損傷，且糖尿病早期以小血管損傷為主，而小血管病是VCI的主要病因[9]。Khedr等[6]報道心臟病與卒中后認知障礙的發(fā)生顯著相關，本研究中VCI組心臟病所占比例顯著高于NCI組，卻未見明顯相關性。

卒中本身對卒中后認知功能的影響更加顯著。國內社區(qū)人口調查中腦梗死的出現(xiàn)及梗死的數(shù)量與執(zhí)行功能、反應速度、認知的靈活性等存在顯著相關性[10]，神經(jīng)功能缺損程度越重越容易出現(xiàn)認知受損[8]，且優(yōu)勢半球腦梗死更易發(fā)生血管性癡呆[6]。本研究中VaD與VCIND比較，卒中次數(shù)、嚴重的神經(jīng)功能缺損是VaD發(fā)生的獨立危險因素，幕上病變是VCI的獨立危險因素，而是否優(yōu)勢半球病變均未見顯著差異。此外，本研究發(fā)現(xiàn)有卒中家族史患者更易發(fā)生VCI，提示卒中后認知障礙可能受遺傳因素的影響，可能與卒中及腦動脈硬化的發(fā)生受遺傳因素影響有關[9]，具體機制尚待進一步研究。

此外，本研究在一般人口學信息、血管危險因素、卒中次數(shù)、神經(jīng)功能缺損程度以及病變部位等常見相關因素分析的基礎上，進一步從缺血性卒中TOAST病因分型、卒中復發(fā)風險評估及血液生化檢查等角度探討其潛在的相關風險因素，以期多角度指導VCI的臨床識別與干預。

TOAST分型側重于缺血性卒中病因及發(fā)病機制的分類，在臨床應用廣泛，但TOAST病因分型與VCI、VCIND及VaD的相關性研究較少。小血管病是VCI的主要病因[11]，其中腔隙性腦梗死與VCI顯著相關[12]，本研究發(fā)現(xiàn)TOAST病因分型的小動脈閉塞型梗死的比例在VCIND組顯著高于VaD組，而大動脈粥樣硬化型腦梗死的比例VaD組顯著高于VCIND組，是VaD發(fā)生的獨立危險因素，提示小動脈閉塞型梗死患者多發(fā)生VCIND，而大動脈粥樣硬化型梗死患者更易發(fā)展為VaD，這可能與大動脈粥樣硬化型腦梗死損傷面積大、復發(fā)風險高[13]和認知網(wǎng)絡破壞嚴重有關。

Essen評分是評估缺血性卒中再發(fā)的重要風險分層工具，匯集了卒中復發(fā)的常見危險因素，對大卒中、小卒中等均可預測[14]。血管危險因素越多，發(fā)生癡呆的風險越高，本研究發(fā)現(xiàn)Essen評分VCI組顯著高于NCI組，VaD組顯著高于VCIND組，表明卒中復發(fā)風險越高，發(fā)生VCI或VaD的可能性越大。

D-二聚體是纖維蛋白交聯(lián)后的降解產(chǎn)物，是血栓形成狀態(tài)的臨床生物標志，卒中患者中可見D-二聚體水平升高[15]，抗凝治療在減少卒中復發(fā)的同時也可減慢認知功能的減退[4]，而D-二聚體水平與急性缺血性卒中后VCI是否相關未見確切報道，本研究進行相關生化檢查分析顯示VCI組D-二聚體水平顯著高于NCI組，是卒中后VCI發(fā)生的獨立危險因素與預測因素之一。

因此，早期控制糖尿病、D-二聚體水平及其他血管危險因素，篩查和干預大動脈粥樣硬化等血管病變，重視并治療小動脈閉塞型梗死，積極預防卒中的發(fā)生與復發(fā)，對VCI早期預防具有重要意義，也可為VaD前期階段的防治提供時機。本研究尚有不足之處，納入的研究對象為急性卒中住院患者，尚未進行隨訪研究分析認知功能的發(fā)展變化，納入患者排除了嚴重失語、聽力障礙、意識障礙或不能配合認知測評的患者，可能會低估卒中后認知障礙的發(fā)生率，待進一步大樣本多中心隨訪研究。

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