王杰婷

諾貝爾獎(jiǎng)自1901年首次頒發(fā)以來(lái)，能夠獲得這一科學(xué)界的殊榮成為了眾多科學(xué)家的期望。而如果一位科學(xué)家能夠兩次摘取諾貝爾獎(jiǎng)桂冠，在很多人的眼里，他將與傳奇劃上等號(hào)。英國(guó)生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格（ Frederick Sanger）是繼瑪麗亞·居里、萊納斯·鮑林、約翰·巴丁之后，第四位兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的人，也是迄今為止唯一兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家。

桑格是誰(shuí)？他的研究有多重要？

假如沒(méi)有桑格，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉不會(huì)得知自己有乳腺癌缺陷的基因，為曹操測(cè)DNA的工作也沒(méi)法展開(kāi)，甚至世界上第一個(gè)人造蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素——在中國(guó)的誕生可能還要推遲好幾年。

“一切從簡(jiǎn)”

1983年的一天，正在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的桑格，突然停下手中的實(shí)驗(yàn)，轉(zhuǎn)身走出實(shí)驗(yàn)室，關(guān)上門(mén)，宣布自己正式退休。

這是一個(gè)關(guān)于桑格退休的傳說(shuō)，而對(duì)于這個(gè)橋段桑格只是不置可否地笑了笑，“大概是這樣吧，其實(shí)我?guī)啄昵熬陀羞@個(gè)想法了”。更多地，桑格還是覺(jué)得自己到了這般年紀(jì)還做研究，如果達(dá)不到自己期望的水準(zhǔn)心里會(huì)覺(jué)得不安，不如把位置讓給年輕人。

就這樣桑格開(kāi)始了另一種生活，他在花園里的退休時(shí)光直至2013年11月19日在沉睡中畫(huà)上休止符。

縱觀桑格的一生，不論是對(duì)自己職業(yè)的選擇，還是兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的過(guò)程，亦或是獲獎(jiǎng)后的榮譽(yù)對(duì)他的影響，都可以用一個(gè)“簡(jiǎn)”字來(lái)概括。

1918年8月13日，桑格出生在英格蘭洛斯特郡。他的父親是一位醫(yī)生，曾作為傳教士在中國(guó)短暫工作，后因身體原因返回英國(guó)，母親則是從事棉花加工生意的商人之后。

學(xué)生時(shí)期的桑格表現(xiàn)平平，從中學(xué)一直到獲得博士學(xué)位之前，他幾乎沒(méi)有獲得過(guò)任何獎(jiǎng)學(xué)金。父母也并沒(méi)有因此向桑格施加過(guò)任何壓力，而是隨他“自然”成長(zhǎng)。桑格就是在一個(gè)這樣相對(duì)寬松的家庭環(huán)境中長(zhǎng)大，加之富裕的家境使他生活得更是無(wú)憂無(wú)慮，這也造就了他自由、簡(jiǎn)單的行事風(fēng)格。

桑格自認(rèn)父親對(duì)自己影響巨大，“父親一生都精力充沛，生氣勃勃”。高中畢業(yè)的桑格，原本打算像父親一樣進(jìn)入醫(yī)學(xué)界。那時(shí)，哥哥常帶桑格一起采集和制作動(dòng)植物標(biāo)本，并推薦他閱讀生物學(xué)方面的科普書(shū)籍。慢慢的桑格的興趣轉(zhuǎn)向了生物學(xué)，隨后便考入了劍橋大學(xué)攻讀生物化學(xué)，決心成為一名科學(xué)家。

1939年，桑格從劍橋大學(xué)獲得自然科學(xué)學(xué)士學(xué)位。作為一名基督教新派貴格會(huì)的信徒，桑格基于宗教理由拒絕在二戰(zhàn)中服兵役，從而得以繼續(xù)求學(xué)。1943年，桑格獲得了劍橋大學(xué)的博士學(xué)位。不過(guò)，他后來(lái)又變成了一個(gè)不可知論者，他推翻了自己此前對(duì)宗教的篤定與熱忱。他說(shuō)自己找不到真憑實(shí)據(jù)來(lái)支撐宗教信仰?！霸诳茖W(xué)領(lǐng)域中，科學(xué)家一旦碰到‘真理之類的問(wèn)題，總得小心再小心?！鄙８裾f(shuō)，“因?yàn)槟阊芯康氖钦胬?，便必須想盡一切辦法去求證它。但我發(fā)現(xiàn)任何事情但凡與宗教扯上關(guān)聯(lián)，便很難讓人完全相信?！贝撕笊８褚恢贝粼趧驈氖碌鞍踪|(zhì)的研究。

因桑格完整測(cè)定了胰島素的氨基酸序列，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造，為此他獲得了1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；他因發(fā)明的DNA測(cè)序方法“打開(kāi)了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門(mén)”，而獲得了1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

雖然兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)的研究被評(píng)價(jià)為“改變了世界，也改變了今后研究的方向”，但對(duì)于桑格的生活來(lái)說(shuō)，它們并沒(méi)有帶來(lái)太大的改變。

在他位于劍橋郡一個(gè)安靜村莊的家里，墻上沒(méi)有懸掛任何紀(jì)念牌匾或證書(shū)，壁爐上也沒(méi)有擺放一張嘉獎(jiǎng)狀，甚至，這個(gè)裝飾簡(jiǎn)陋的家中，連獎(jiǎng)?wù)露茧y覓蹤跡。

“得到這些獎(jiǎng)牌我很高興，但我更為我的研究而自豪?！彼f(shuō)，“你知道，現(xiàn)在許多人搞科學(xué)就是為了得獎(jiǎng)，但這不是我的出發(fā)點(diǎn)?！?/p>

在大多數(shù)人眼中，實(shí)驗(yàn)室以外的桑格“觀點(diǎn)很幼稚”。諾獎(jiǎng)得主的聲譽(yù)為桑格帶來(lái)了更加現(xiàn)代化的實(shí)驗(yàn)室和更強(qiáng)大的團(tuán)隊(duì)，不過(guò)這反而讓簡(jiǎn)單的他有些苦惱，因?yàn)橐幌伦釉S多事情會(huì)變得復(fù)雜。比如與人相處，一次，桑格發(fā)現(xiàn)進(jìn)行DNA測(cè)序研究的團(tuán)隊(duì)里研究人員之間出現(xiàn)了摩擦，不善于處理這類問(wèn)題的他竟然選擇了視而不見(jiàn)，“裝作什么也沒(méi)發(fā)生”。

因?yàn)椴簧蒲赞o，這位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者不僅拒絕了大多數(shù)的采訪，還拒絕了學(xué)校的教授職務(wù)。雖然早已經(jīng)是英國(guó)皇家學(xué)會(huì)的院士，但是桑格的名字前面仍然還是一個(gè)博士的頭銜。

1986年，桑格又獲得了由英國(guó)女王頒發(fā)的“功績(jī)勛章”。在英國(guó)，這被認(rèn)為是最高榮譽(yù)，獲此榮譽(yù)的人也包括君王自己。在獲得英國(guó)最高榮譽(yù)的同時(shí)，這位“人類基因?qū)W之父”出人意料地拒絕了女王陛下的封爵，僅僅是因?yàn)樗幌矚g別人稱自己為“老爺”。至于自己被各種獎(jiǎng)?wù)潞蜆s譽(yù)填滿的職業(yè)生涯，桑格謙遜地總結(jié)說(shuō)：“我只是個(gè)一輩子在實(shí)驗(yàn)室里瞎胡混的家伙。”

實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)

桑格從1940年開(kāi)始讀博士到1983年退休，可以說(shuō)他一直在實(shí)驗(yàn)室里。就連被劍橋大學(xué)國(guó)王學(xué)院選為名譽(yù)研究員，也沒(méi)能讓他離開(kāi)，“因?yàn)樗麕缀鯊牟蝗ツ莾骸薄?/p>

劍橋大學(xué)生物化學(xué)部地下一層的實(shí)驗(yàn)室，成就了桑格的第一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

20世紀(jì)初，人們就已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到蛋白質(zhì)在生命活動(dòng)中的重要作用。隨后，人們了解到蛋白質(zhì)是由許多氨基酸的氨基和羧基連接起來(lái)的肽鏈所構(gòu)成的復(fù)雜生物大分子。但那時(shí)的人們大多還是只知其一不知其二，人們只知道蛋白質(zhì)的構(gòu)成，卻對(duì)其構(gòu)成方式一無(wú)所知。

對(duì)于蛋白質(zhì)構(gòu)成方式的研究是一項(xiàng)十分費(fèi)力的工作，而且很多時(shí)候根本找不到準(zhǔn)確的結(jié)果。這個(gè)實(shí)驗(yàn)一度不被人看好，但是桑格卻堅(jiān)持了十年。

基于前人的研究基礎(chǔ)，桑格從1945年開(kāi)始研究一條肽鏈上各氨基酸的排列順序。桑格在實(shí)驗(yàn)室的工作臺(tái)緊挨著關(guān)實(shí)驗(yàn)老鼠的籠子。在這里，桑格用一種后來(lái)被稱為“桑格試劑”的化學(xué)反應(yīng)劑，確定了胰島素中含有兩種不同的肽鏈。然后，把分別含有21個(gè)和30個(gè)氨基酸的長(zhǎng)肽鏈，分解成只含有2個(gè)-3個(gè)氨基酸的短肽鏈，再用“桑格試劑”為每個(gè)短肽鏈確定頭和尾的次序，最后，“像小孩玩積木玩具那樣”把這些分解成碎片的肽鏈重新組合起來(lái)。

桑格事后回憶這項(xiàng)研究，也覺(jué)得“非常艱苦”。一種被他選來(lái)標(biāo)記氨基酸的化學(xué)試劑還曾遭到投訴不得不停用，因?yàn)樗绊懙焦灿脤?shí)驗(yàn)室的其他人，使他們的“生物制品全部變成鮮紅色”。

這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的成功，桑格不僅創(chuàng)造性地發(fā)明了測(cè)定蛋白質(zhì)中氨基酸順序的方法，而且他對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)的研究還為人工合成胰島素開(kāi)辟了道路。

1965年9月，中國(guó)科學(xué)家成功地合成了生物活性的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素，這是世界上第一個(gè)用化學(xué)方法合成且生物活性與天然蛋白質(zhì)相同的結(jié)晶蛋白質(zhì)。因此，桑格這一成果對(duì)準(zhǔn)確地研究蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系及人工合成蛋白質(zhì)有著重要的意義。

獲得第一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)轮螅瑏?lái)自世界各地的訪問(wèn)學(xué)者和學(xué)術(shù)報(bào)告邀請(qǐng)紛至沓來(lái)，而桑格卻并沒(méi)有打算離開(kāi)自己鐘愛(ài)的實(shí)驗(yàn)室。

1962年，桑格參與籌建了隸屬于英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室后來(lái)成為世界生命科學(xué)領(lǐng)域的“研究圣地”，迄今為止誕生了13位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。然而作為創(chuàng)建元老的桑格，卻始終沒(méi)有擔(dān)任太多職務(wù)，因?yàn)椤皡⑴c管理事務(wù)太痛苦了”。

20世紀(jì)70年代，隨著生命科學(xué)研究的深入，桑格將注意力轉(zhuǎn)向DNA的測(cè)序研究，并獲得了第二枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)隆?/p>

桑格自認(rèn)并不是一位聰明的科學(xué)家，他認(rèn)定埋頭于實(shí)驗(yàn)是獲得研究成果的唯一法寶。

“完全是浪費(fèi)時(shí)間……得從頭再來(lái)?！?007年，當(dāng)桑格的實(shí)驗(yàn)室筆記公開(kāi)，人們發(fā)現(xiàn)類似的記錄不斷出現(xiàn)在筆記本頁(yè)邊。

科學(xué)家們都知道DNA和蛋白質(zhì)一樣有鏈狀結(jié)構(gòu)，他們的挑戰(zhàn)在于，如何才能確定DNA的四種組成單位——腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶在DNA中的具體序列。這些組成單位通常以A、T、G、C四個(gè)化學(xué)“字母”代替表示，而正是這四個(gè)字母，拼湊出了生物體的基因組字母表以及所有生物的遺傳學(xué)密碼。

桑格最初想到自己曾經(jīng)用于蛋白質(zhì)測(cè)序的“拼圖法”，但在面對(duì)信息量龐大的DNA時(shí)毫無(wú)用武之地，后來(lái)他發(fā)明了效用更明顯且能一次性解讀500個(gè)至800個(gè)A、T、G、C字母的“雙脫氧鏈終止法”（也稱“桑格法”）來(lái)測(cè)定序列，瞬時(shí)將科學(xué)家研究DNA序列的速度提高了上千倍。

實(shí)際上“桑格法”是一種倒推的方法。當(dāng)有謎團(tuán)無(wú)法解開(kāi)的時(shí)候，就先將它們?nèi)看蛏?，然后一一解決被打散的問(wèn)題，再?gòu)倪@些零碎的答案中拼出最終的答案。

1977年，桑格帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)完成病毒phi×174的基因測(cè)序，其中共有5386個(gè)核苷酸。而之前，人們所能測(cè)定的核苷酸數(shù)量，最多只有80個(gè)。

相較于當(dāng)時(shí)其他的DNA測(cè)序方法，桑格的技術(shù)使用了較不具毒性的材料。作為第一代測(cè)序技術(shù)的“桑格法”，成為1990年正式啟動(dòng)的“人類基因組”計(jì)劃得以順利開(kāi)展的關(guān)鍵。

兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)?wù)碌纳８?，生活依舊是那樣，除了實(shí)驗(yàn)，他只擅長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)。

“科學(xué)研究涉及交流、思考和行動(dòng)三個(gè)方面，我更喜歡也更擅長(zhǎng)后者。如果讓我思考，我還勉強(qiáng)能應(yīng)付，但如果讓我去交流那就太難了。”1988年，桑格為自己寫(xiě)了唯一的一篇自傳，其中總結(jié)說(shuō)，“對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，行動(dòng)就是做實(shí)驗(yàn)”。

在旁人看來(lái)，這位科學(xué)家除了做實(shí)驗(yàn)，幾乎沒(méi)有什么愛(ài)好。他嘗試過(guò)英國(guó)相當(dāng)流行的板球，但沒(méi)多長(zhǎng)時(shí)間就失去了興趣。雖然擁有一艘船，但他很少去航行，大多數(shù)時(shí)候，只是坐著船到河中間靜靜地漂一會(huì)兒。

科學(xué)家一貫擅長(zhǎng)的讀書(shū)和寫(xiě)作也很難讓桑格提起興趣。面對(duì)書(shū)本，他往往“翻兩頁(yè)就放下了”。而第一次獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，潛心研究核酸的他大約10年未有著述問(wèn)世。

偶爾，他也會(huì)為自己無(wú)趣的性格感到寂寞。以至于實(shí)驗(yàn)室來(lái)了一個(gè)愛(ài)好唱歌的助手，都會(huì)讓五音不全的桑格異常開(kāi)心。有一次在招聘助手時(shí)，更吸引他的并不是對(duì)方的學(xué)術(shù)經(jīng)歷，而是推薦人在文末加上的一句話，“我想你會(huì)被他的幽默感折服”。

1983年，桑格選擇退休，一輩子呆在實(shí)驗(yàn)室里的人，就此專心呆在家里侍弄花園。在此后的一次公開(kāi)露面中，他告訴來(lái)訪者，自己不僅要修花剪草，還要涂油漆，“有太多事情要做了”。