常相娜， 張健宇， 寧肖肖， 沈　文

(1.陜西科技大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院， 陜西 西安　710021； 2.楊凌示范區(qū) 食品藥品檢驗(yàn)所， 陜西 楊凌　712100)

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藥用中間體1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑相轉(zhuǎn)移合成工藝研究

常相娜1， 張健宇2， 寧肖肖1， 沈文1

(1.陜西科技大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院， 陜西 西安710021； 2.楊凌示范區(qū) 食品藥品檢驗(yàn)所， 陜西 楊凌712100)

摘要：在水相中，相轉(zhuǎn)移催化劑催化條件下合成1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑，并對(duì)其工藝條件進(jìn)行研究.采用IR與1HNMR對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.結(jié)果表明催化劑的最優(yōu)制備條件為：催化劑為環(huán)糊精、蒸餾水加入量為30 mL、催化劑加入量為1%(占疊氮鈉的摩爾百分?jǐn)?shù)).在此催化條件下優(yōu)化工藝條件為：異硫氰酸甲酯與疊氮鈉的摩爾比為1.4∶1.0；滴加完異硫氰酸甲酯后的反應(yīng)時(shí)間為2 h；反應(yīng)溫度為75 ℃.產(chǎn)物收率為76.93%.

關(guān)鍵詞：1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑； 相轉(zhuǎn)移催化； 工藝

0引言

四唑類結(jié)構(gòu)作為有機(jī)合成中間體在醫(yī)藥、含能材料、農(nóng)業(yè)、配位聚合物制備及固體催化劑等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[1-5].四唑結(jié)構(gòu)的主要合成方法是疊氮酸、疊氮離子及疊氮有機(jī)物對(duì)碳氮多重鍵的加成反應(yīng).傳統(tǒng)合成工藝多數(shù)使用有機(jī)溶劑系統(tǒng)，并采用金屬化合物進(jìn)行催化，存在著環(huán)境友好性較差、合成成本高、不利于產(chǎn)業(yè)化的不足.如：合成 1,5-二取代四唑的文獻(xiàn)報(bào)道大多是利用亞酰胺或硫代酰胺與 PCl5/HN3,TMSN3/Ph3P/DEAD(Diethyl azodicarboxylate)，TMSN3/Et3N/Hg(II) (合成路線如圖1所示)等反應(yīng)合成1,5-二取代四唑.這些反應(yīng)條件比較苛刻，收率低，后處理繁瑣，催化劑有毒性，因此限制了它們?cè)诠I(yè)生產(chǎn)等方面的應(yīng)用[6].因此發(fā)展清潔、經(jīng)濟(jì)和環(huán)境較友好條件下的四唑類有機(jī)合成方法引起有機(jī)合成工作者的關(guān)注，其中，相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、無溶劑反應(yīng)、微波反應(yīng)非常具有發(fā)展?jié)摿7-12].本文在已有的研究基礎(chǔ)上[13-17]深入研究相轉(zhuǎn)移催化合成1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑(MMT)的工藝，為相轉(zhuǎn)移催化合成四唑類結(jié)構(gòu)研究提供參考.

圖1　合成路線

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器材料

異硫氰酸甲酯(沃凱，≥98%)，疊氮鈉(天津市天力化學(xué)試劑有限公司，化學(xué)純)，MMT對(duì)照品(sigma，98%),其余試劑均為分析純，水為去離子水.

主要儀器：WRS-2A微機(jī)熔點(diǎn)儀(上海精密儀器有限公司)；VECTOR-22傅立葉紅外光譜儀(德國BRUKER公司)；400 MHz核磁共振波譜儀(德國BRUKER公司)；1 200LC高效液相色譜儀(美國Agilent公司).

1.2合成與表征

1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑合成路線如圖2所示.

圖2　1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑合成路線

將疊氮鈉2.96 g，去離子水30 mL加入到連有攪拌器和回流冷凝管的三口燒瓶中，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑并通過恒溫水浴鍋保持體系在75 ℃.將4.0 g異硫氰酸甲酯溶解在10 mL無水乙醇中，通過恒壓滴液漏斗滴加進(jìn)入反應(yīng)體系，1 h加完.在此溫度下攪拌反應(yīng)2 h，然后將物料濃縮，降溫至10 ℃下，用濃鹽酸酸化至pH=2，然后降溫結(jié)晶,過濾得甲基巰基四氮唑粗品.將得到的甲基巰基四氮唑粗品加入少量去離子水溶解，再用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%～28%的氨水溶液調(diào)節(jié)pH至8～9，過濾，加入鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH約為2，結(jié)晶、過濾.氯仿重結(jié)晶得甲基巰基四氮唑精品.所得產(chǎn)物為白色結(jié)晶，有刺激氣味.收率76.93%. m.p.125.1 ℃～126.2 ℃(文獻(xiàn)值：125 ℃～128 ℃).純度≥95.0%.1H NMR (400 MHz, D2O)δ：4.79(s,1H，HS),3.76(s,3H,CH3).IR( KBr壓片)：四唑環(huán)內(nèi)的C-N、N-N、C=N、N=N的伸縮振動(dòng) (1 195～1 600 cm-1)[17]，其中C=N伸縮振動(dòng)(1 510 cm-1)，C-N伸縮振動(dòng)(1 213 cm-1)，N-N的吸收峰(1 043 cm-1)；C-H的伸縮振動(dòng)(2 919 cm-1、2 858 cm-1)；C-H的彎曲振動(dòng)(1 432 cm-1、1 380 cm-1)；S-H的伸縮振動(dòng)(2 068 cm-1)；C-S的吸收峰(669 cm-1).

a:對(duì)照品；b:樣品圖3　MMT對(duì)照品a與樣品b的紅外圖譜

1.3分析方法

1.3.1分析條件

色譜柱：Diamonsil C18，150 mm×4.6 mm×5μm；檢測(cè)器：UV254nm；柱溫：室溫；流動(dòng)相：VA∶VB∶V緩沖溶液1∶V緩沖溶液2=550∶440∶55∶5；A：乙腈；B：水；緩沖溶液l：稱取磷酸氫二鉀13.6 g和磷酸二氫鉀4.0 g，溶于1 000 mL水中，調(diào)節(jié)pH到7.0.緩沖溶液2：稱取檸檬酸鈉25.8克，置1 000 mL容量瓶中，加水500 mL使溶解,用20%檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH值5.0，加水至刻度；流速：0.8 mL/min，進(jìn)樣量：5μL；外標(biāo)法定量.

1.3.2標(biāo)準(zhǔn)曲線

用精密稱取MMT對(duì)照品100 mg，用流動(dòng)相溶解并定容于100 mL容量瓶中，得到質(zhì)量濃度為1 mg/mL的母液.分別從母液中移取1、2、3、4、5、6、7、8、9 mL置于10 mL量瓶中，流動(dòng)相定容至刻度,得到質(zhì)量濃度分別為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9 mg/mL系列對(duì)照品溶液.精密吸取5μL上述對(duì)照品溶液，進(jìn)行測(cè)定.由MMT峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程Y=1 668.4X+262.14，R=0.999 05，表明MMT在0.1～1 mg/mL濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好.

1.3.3含量測(cè)定

精密稱取樣品約4 mg，置于10 mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并定容.搖勻，精密量取5μL進(jìn)行測(cè)定，樣品保留時(shí)間為3.9 mim左右，樣品運(yùn)行時(shí)間應(yīng)為主峰保留時(shí)間的2倍以上，由測(cè)定得到的峰面積按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算純度.產(chǎn)物的純度≥95.0%.

2工藝優(yōu)化結(jié)果與討論

2.1相轉(zhuǎn)移催化劑催化性能研究結(jié)果與討論

通過對(duì)文獻(xiàn)和相轉(zhuǎn)移催化的研究，確定相轉(zhuǎn)移催化影響的主要因素，A為相轉(zhuǎn)移催化劑種類、B蒸餾水加入量(mL)、C催化劑加入量(占疊氮鈉的摩爾百分?jǐn)?shù)),這其中選取了PEG2000(鏈狀聚乙二醇類)、環(huán)糊精(環(huán)狀冠醚類)與四丁基溴化銨(季銨鹽類)作為反應(yīng)相轉(zhuǎn)移催化劑.按L9(34)正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，以收率為考察指標(biāo)，從而對(duì)不同類型相轉(zhuǎn)移催化劑性能進(jìn)行比較.正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果如表1所示，方差分析如表2所示.

表1　L9(34)正交試驗(yàn)方案與結(jié)果

通過直觀分析和極差R值的比較，各因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響的大小順序?yàn)镃>A>B.方差分析結(jié)果表明，因素C對(duì)收率有極顯著的影響(P<0.01)，而A、B因素的影響較小.綜合上述分析得到最佳相轉(zhuǎn)移催化工藝條件為A2B2C2：即相轉(zhuǎn)移催化劑為環(huán)糊精，蒸餾水加入量為30 mL，催化劑加入量為1.0(占疊氮鈉的摩爾分?jǐn)?shù)).最佳工藝驗(yàn)證后其產(chǎn)品收率為75.69%，產(chǎn)品的純度為98.07%.

表2　正交試驗(yàn)方差分析表

F0.05(2，2)=19.00；F0.01(2，2)=99.00

2.2操作條件優(yōu)化結(jié)果與討論

2.2.1單因素優(yōu)化水平的確定

在確定的相轉(zhuǎn)移催化劑為環(huán)糊精、蒸餾水加入量為30 mL、催化劑加入量為1.0(占疊氮鈉的摩爾分?jǐn)?shù))的條件下研究單因素變化趨勢(shì)與水平.

(1)異硫氰酸甲酯與疊氮鈉的摩爾比的最優(yōu)水平

由圖4可以看出，當(dāng)異硫氰酸甲酯與疊氮化鈉的摩爾比從1.1∶1.0增加1.3∶1.0時(shí)，收率迅速增加，但是當(dāng)異硫氰酸甲酯與疊氮化鈉的摩爾比繼續(xù)增大時(shí)，收率增加的很慢.綜合考慮對(duì)反應(yīng)的影響程度和路線的經(jīng)濟(jì)性，選取投料比的因素水平為：異硫氰酸甲酯與疊氮化鈉的摩爾比=1.2∶1.0和1.4∶1.0.

圖4　不同的投料比對(duì)MMT收率的影響

(2)反應(yīng)時(shí)間的最優(yōu)水平的確定

從圖5可以看出滴加完異硫氰酸甲酯后，反應(yīng)時(shí)間從0.5 h增加到3 h，反應(yīng)進(jìn)行的收率也增加；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過4 h后，收率下降.2 h和3 h的收率最高.本研究選取的反應(yīng)時(shí)間水平為2 h和3 h.

圖5　反應(yīng)時(shí)間對(duì)MMT收率的影響

(3)反應(yīng)溫度的最優(yōu)水平的確定

從圖6可以看出，當(dāng)反應(yīng)溫度從65 ℃增加到75 ℃時(shí)，收率也呈增加趨勢(shì)：當(dāng)溫度從75 ℃增加到80 ℃時(shí)，收率呈下降趨勢(shì).溫度為70 ℃和75 ℃時(shí)，收率最高.本研究選取的反應(yīng)溫度水平為70 ℃和75 ℃.

圖6　反應(yīng)溫度對(duì)MMT收率的影響

2.2.2MMT工藝優(yōu)化結(jié)果與討論

依照單因素水平研究確定的因素水平，按L8(27)正交試驗(yàn)表設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，以收率為考察指標(biāo)，從而對(duì)相轉(zhuǎn)移催化MMT合成工藝條件進(jìn)行研究.其中A因素為投料比(n異硫氰酸甲酯：n疊氮鈉)，B因素為反應(yīng)時(shí)間(h)，C因素為反應(yīng)溫度(℃)，并同時(shí)研究了各因素之間的交互作用.相轉(zhuǎn)移催化劑采用環(huán)糊精，蒸餾水加入量為30 mL，催化劑加入量為1.0(占疊氮鈉的摩爾分?jǐn)?shù)).正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果如表3所示，方差分析如表4所示.

表3　L8(27)正交試驗(yàn)方案與結(jié)果

表4　方差分析表

F0.05(1，2)=18.51；

綜合極差分析與方差分析可知各因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響大小順序?yàn)椋築×C>B>A>A×B>C>A×C，其中因素B、C因素的交互作用與因素B影響顯著.因B、C因素的交互作用對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響最顯著，故結(jié)合考慮B、C因素的交互作用(如表5所示)確定最佳工藝條件為A2B1C2.最佳工藝驗(yàn)證后收率為76.93%，產(chǎn)品的純度為99.52%.

反應(yīng)過程中，在一定范圍內(nèi)異硫氰酸甲酯分批加料時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)提高M(jìn)MT收率，可以使反應(yīng)更充分的進(jìn)行，得到很好的收率.這是因?yàn)榉峙尤霚p少了短時(shí)間內(nèi)反應(yīng)物異硫氰酸甲酯的過量，從而減少了副反應(yīng)的反應(yīng)，而如果超出范圍繼續(xù)延長(zhǎng)時(shí)間，反應(yīng)收率提高的較小.而為了安全起見，保證不會(huì)產(chǎn)生有劇毒的疊氮酸一定要讓異硫氰酸甲酯部分過量.此外，溫度在反應(yīng)過程很重要，太低則達(dá)不到活化能，反應(yīng)無法進(jìn)行，只有達(dá)到一定溫度才可以反應(yīng)；溫度高于80 ℃不僅會(huì)發(fā)生副反應(yīng)，而且液體反應(yīng)顏色極易變黃，且顏色不斷加深，影響產(chǎn)物的外觀和收率.

3結(jié)論

在相轉(zhuǎn)移催化合成MMT反應(yīng)中，催化劑的最優(yōu)工藝條件為：催化劑為環(huán)糊精、蒸餾水加入量為30 mL、催化劑加入量為1%(占疊氮鈉的摩爾百分?jǐn)?shù)).在此催化條件下優(yōu)化制備條件為：疊氮鈉與異硫氰酸甲酯的摩爾比=1∶1.4；滴加完異硫氰酸甲酯后的反應(yīng)時(shí)間為2 h；反應(yīng)溫度為75 ℃.實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品，經(jīng)過熔點(diǎn)測(cè)定、紅外光譜、核磁質(zhì)譜確證了結(jié)構(gòu).運(yùn)用高效液相色譜法對(duì)含量進(jìn)行了測(cè)定，產(chǎn)物的純度≥95.0%,最高可達(dá)99.52%.

本合成工藝操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度較高，且反應(yīng)過程在水溶劑環(huán)境中進(jìn)行，有利于降低生產(chǎn)成本，并避免了環(huán)境污染，因此，具有一定的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益.

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Synthesis of 5-mercapto-1-methyltetrazole

by phase transfer catalysis

CHANG Xiang-na1， ZHANG Jian-yu2， NING Xiao-xiao1， SHEN Wen1

(1.College of Life Science and Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi′an 710021, China； 2.Yangling Institute for Food and Drug Control, Yangling 712100, China)

Abstract:In the presence of phase-transfer catalyst,5-mercapto-1-methyltetrazole was synthesized in aqueous phase.The structure was characterized by means of IR and1H NMR.The optimum condition of phase transfer catalyst were ascertained as follows:the phase transfer catalyst was cyclodextrin， the quality of deionized water was 30 mL，and the quality ratio of phase transfer catalyst and sodium azide was 1∶100(mol/mol).Using cyclodextrin as phase transfer catalyst,the optimum preparation procedure was:reaction temperature was 70 ℃，the quality ratio of methyl isothiocyanate and sodium azide was 1.4∶1.0 (mol/mol)， reaction time was 2 h， and the yield of 5-mercapto-1-methyltetrazole was 79.63%.

Key words:5-mercapto-1-methyltetrazole; phase transfer catalysis； technology

中圖分類號(hào)：R97

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1000-5811(2015)01-0131-05

作者簡(jiǎn)介:常相娜(1977-)，女，黑龍江伊春人，講師，研究方向：藥物合成及藥用新材料

基金項(xiàng)目：陜西省科技廳自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2011JM2005)； 陜西省教育廳專項(xiàng)科研計(jì)劃項(xiàng)目(2013JK0767)

收稿日期:*2014-11-24