瓜蔞薤白滴丸的制備及其工藝優(yōu)化

魏美玲1，鄢海燕1，張五二2，鄒純才1

(1.皖南醫(yī)學院藥學院,安徽蕪湖241002；2.馬鞍山天福康藥業(yè)有限公司,安徽馬鞍山243000)

【摘要】目的：優(yōu)化瓜蔞薤白滴丸的最佳制備工藝。方法：以硬度、圓整度、拖尾、粘連等為評價指標，采用正交設(shè)計法從基質(zhì)的選擇、基質(zhì)與藥物的配比、滴速等幾個方面對瓜蔞薤白滴丸的制備工藝進行研究。結(jié)果：滴丸的最佳成型工藝為以PEG6000作為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)配比(g/g)=1∶2，滴速為30 d/min。結(jié)論：選取的滴丸制備工藝合理，制備的滴丸符合《中華人民共和國藥典》2010年版的相關(guān)規(guī)定和要求。

【關(guān)鍵詞】瓜蔞薤白滴丸；制備；工藝

【文獻標識碼】【中圖號】R 285.5A

DOI【】10.3969/j.issn.1002-0217.2015.02.006

文章編號：1002-0217(2015)02-0125-04

基金項目：國家自然科學

收稿日期：2014-07-07

作者簡介：丁賢慧(1988-)，男，2012級碩士研究生，(電話)15855980575,(電子信箱)xh.ding@aliyun.com；

Optimization of the process for preparation ofGualou-Xiebaidripping pillsWEIMeiling,YANHaiyan,ZHANGWuer,ZOUChuncai

School of Pharmacy,Wannan Medical College,Wuhu 241002,China

Abstract【】Objective：To optimize the preparation process of Gualou-Xiebai dripping pills.Methods:The evaluation index included hardness,smoothness and roundness,occurrence of tailing and adhesion of the finished products,and orthogonal design was used to evaluate the preparation technology regarding selection of the solid material,ratio of the solid substrate to medicine,discharge velocity in process.Results:The optimal conditions for forming Gualou-Xiebai dripping pills consisted of PEG6000 as solid substrate,ratio of the medicine to solid substrate by 1∶2(g/g) and discharge velocity by 30 drops per minute.Conclusion:process for preparation of Gualou-Xiebai dripping pills appears optimal,and the process complies with the specifications described in China Pharmacopoeia(2010).

【Key words】Gualou-Xiebaidripping pills;process;optimization

《金匱要略》專列《胸痹心痛短氣病脈證治篇》，并根據(jù)不同證候，制定了9種治療胸痹的經(jīng)典方劑，皆為臨床所悉用。瓜蔞薤白白酒湯是治療胸痹癥的代表方劑，療效確切[1]。為克服湯劑應(yīng)用上的不足，本課題組對其劑型進行改進，以其醇提液為主要成分制備瓜蔞薤白滴丸，采用正交設(shè)計法對滴丸的制備工藝進行優(yōu)選[2]，并對評價指標進行量化，以期為中藥滴丸的工藝考察和生產(chǎn)提供參考借鑒。

1材料與儀器

1.1實驗材料瓜蔞薤白提取物(采用河北安國市御顏坊中藥材有限公司提供的瓜蔞、薤白，課題組自制)，聚乙二醇4000、6000(天津市化學試劑三廠)，二甲基硅油(山東萊州市森達化工廠)，無水乙醇(分析純，蚌埠化學試劑廠)。

1.2實驗儀器DWJ-2000S5型滴丸機(煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)，AUW-220D型電子天平(日本島津公司)，數(shù)顯游標卡尺(蘇州華瑞科技儀器有限公司)，78X-2型四用測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

2方法

2.1滴丸制備工藝單因素試驗[3-4]

2.1.1基質(zhì)種類的考察目前，滴丸最常用的水溶性基質(zhì)是聚乙二醇(PEG)4000和6000。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，以藥物與基質(zhì)的質(zhì)量比為1∶2，滴制溫度為藥液80 ℃，冷凝液6 ℃，滴頭內(nèi)徑3 mm、壁厚0.5 mm，滴距6～8 cm，滴速30滴/min進行實驗。初步實驗表明，PEG4000雖然可提高滴丸的內(nèi)聚力，但硬度較差，滴丸無法成型，而PEG6000可提高滴丸的硬度，為此在實驗中將二者混合使用并以硬度、圓整度、拖尾、粘連等為評價指標，考察二者的合適比例。

2.1.3滴速的選擇在2.1.2實驗的基礎(chǔ)上，調(diào)整滴速，制備滴丸。通過考察20、30、40 滴/min三種滴速，結(jié)果表明，滴速為30 滴/min時綜合評分最低，故選擇滴速為30滴/min進行實驗。

2.2瓜蔞薤白滴丸制備條件的優(yōu)化根據(jù)單因素試驗結(jié)果，選擇基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)配比和滴速三個主要因素進行正交實驗，以全面研究這三個因素的交叉作用對瓜蔞薤白滴丸制備工藝的影響，選擇L9(34)正交實驗表進行實驗設(shè)計。實驗結(jié)果見表1，極差及方差分析結(jié)果見表2。

表1正交實驗結(jié)果

試驗號APEG4000∶PEG6000(g/g)B藥物與基質(zhì)配比(g/g)C滴速/min硬度圓整度拖尾粘連綜合評分11∶12∶1200.3910.3760.380.201.34721∶11∶1300.3850.1310.260.150.92631∶11∶2400.1720.1520.110.260.69441∶52∶1300.3030.1900.340.140.97351∶51∶1400.1590.1120.130.160.56161∶51∶2200.1540.1950.060.060.46970∶12∶1400.1180.1320.150.180.58080∶11∶1200.0950.1110.040.020.26690∶11∶2300.0370.0400.0200.097

結(jié)果采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件分析如表2所示，各組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，以硬度為評價指標，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對硬度影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝為A3B3C3；以圓整度為評價指標，基質(zhì)配比、藥物與基質(zhì)配比和滴速對圓整度影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝為A3B2C2；以拖尾為評價指標，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對拖尾影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對滴丸制備影響順序大小依次為B>A>C，最佳工藝為A3B3C3；以粘連為評價指標，基質(zhì)配比和滴速對粘連影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對滴丸制備影響順序大小依次為A>C>B，最佳工藝為A3B3C1；以硬度、圓整度、拖尾和粘連的綜合評分作為評價指標，基質(zhì)配比和藥物與基質(zhì)配比對最終滴丸制備的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，對滴丸制備影響順序大小依次為A>B>C，最佳工藝應(yīng)為A3B3C3。

2.3驗證試驗按綜合評分確定的最佳制備工藝，即以A3B3C3制備5批滴丸樣品，滴丸為黃色小丸，室溫下質(zhì)硬，圓整均勻，色澤一致，表面無冷凝液粘附。按《中華人民共和國藥典》(2010年版)制劑通則檢查，結(jié)果見表3。

表2極差及方差分析表

考察項目因素極差偏差平方和FP硬度A0.2330.08181<0.05B0.1500.03434<0.05C0.0930.01313D(誤差)0.0290.0011圓整度A0.1250.02424<0.05B0.1150.02424<0.05C0.1070.02121<0.05D(誤差)0.0250.0011拖尾A0.1800.04949<0.05B0.2270.07979<0.05C0.0770.0099D(誤差)0.0200.0011粘連A0.1360.02828<0.05B0.0660.0088C0.1070.02222<0.05D(誤差)0.0200.0011綜合評分A0.6750.683683<0.05B0.5470.472472<0.05C0.0820.01111D(誤差)0.0240.0011

注：F0.05(2，2)=19

表3工藝穩(wěn)定性驗證結(jié)果

批號丸重差異(%)溶散時限(min)硬度圓整度拖尾粘連130416-3.055.050.118 0.01972001304171.155.430.1272 0.01857001304182.295.400.1184 0.0128600130419-2.675.450.1067 0.01547001304201.155.070.1271 0.0206400

結(jié)果表明，所確定的制備工藝可行，所制得的各批次滴丸的丸重差異、溶散時限均符合藥典要求。

3討論

對于溶散時限，《中華人民共和國藥典》(2010年版)附錄XⅡ A滴丸劑項下規(guī)定，隨機選取制得的滴丸6粒，按照規(guī)定方法，放入0.42 mm的不銹鋼篩網(wǎng)中進行檢查，30 min內(nèi)應(yīng)全部溶散[5]。但并不認為溶散時限越短越好。本實驗中曾對滴丸的溶散時限進行過預(yù)實驗，即采用基質(zhì)PEG6000制備滴丸或以最大藥物基質(zhì)比例制備滴丸，該滴丸都能全部在30 min溶散。因此，在工藝考察中未將溶散時限作為一個考察指標。

滴丸生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的拖尾和粘連直接影響滴丸的內(nèi)在質(zhì)量，為此，本實驗在考察指標中，選用了拖尾和粘連作為制備工藝評價指標之一。但現(xiàn)在文獻中一般是以有或無來評價拖尾和粘連情況，未能給出量化指標。本實驗采用拖尾和粘連數(shù)占總制粒數(shù)的比值對拖尾和粘連的評價方法進行了規(guī)定和量化[6]。

對于滴丸硬度的評價，現(xiàn)大多采用手捏或用片劑硬度計測定。手捏的評價方法得到的結(jié)果因人而異且無法量化；用片劑硬度計測定滴丸的硬度時，不同硬度的滴丸往往會被壓成相同的扁狀，因此也很難評價。采用本文設(shè)計的硬度測定方法，可準確測出滴丸受壓前后直徑的變化值，較好地比較不同工藝制備的滴丸硬度。

對于圓整度的評價，在現(xiàn)有文獻中，一般是通過觀察，以好、較好、差等術(shù)語評價，或通過滴丸的最小直徑與最大直徑的比值進行計算[7-8]。這樣做出的評價存在一定的人為性，而對于一粒滴丸要想準確地找到其最小、最大直徑也存在一定的難度。為此，本文設(shè)計了圓整度的測定，可有效避免人為主觀的判斷，經(jīng)實驗，方法可行，使評價結(jié)果更加客觀、可靠。該量化的評價指標也可為其他中藥滴丸的工藝考察和生產(chǎn)提供參考借鑒。

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·臨床醫(yī)學·

周志明，男，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導師，(電子信箱)neuro_depar@hotmail.com，通訊作者.