子宮苗勒氏腺肉瘤臨床病理特征分析

張續(xù)任玲淑周開梅

(宜賓市第一人民醫(yī)院病理科， 四川 宜賓 644000)

【摘要】目的探討子宮苗勒氏腺肉瘤(uterine müllerian adenosarcoma，UMA)的臨床病理特點，提高對UMA的診斷、鑒別診斷和治療水平。 方法分析4例UMA的臨床特點，腫瘤組織學(xué)形態(tài)特征及腫瘤免疫表型，并隨訪觀察診治結(jié)果及轉(zhuǎn)歸。 結(jié)果4例患者中3例發(fā)生于宮內(nèi)膜，1例發(fā)生于宮頸。其中1例形態(tài)學(xué)為高級別腺肉瘤伴有橫紋肌肉瘤異源性分化，并有肉瘤過度生長，手術(shù)后輔助化療，2年半后腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致患者死亡；余3例中2例為低級別，1例為高級別，但術(shù)后均未進行放、化療等抗腫瘤治療，至今無復(fù)發(fā)。鏡下所有病例均可見不規(guī)則囊性擴張或裂隙樣腺體，肉瘤性間質(zhì)以腺周袖套樣(生發(fā)層)圍繞腺體以及息肉樣突入腺腔的形態(tài)學(xué)特征，肉瘤性間質(zhì)核分裂像2～13個/10HPF。免疫表型：4例腺肉瘤上皮成分：CK、EMA均(+)，其中宮內(nèi)膜型上皮ER、PR、Vimentin均(+)，CD10(-)、P53(-)，Ki-67增殖指數(shù)低于5%。肉瘤性間質(zhì)全部強陽性表達Vimentin，而ER、PR、SMA、Desmin、P53表達不一，Ki-67增殖指數(shù)3%～20%。結(jié)論低級別腺肉瘤行子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，高級別腺肉瘤伴肉瘤過度生長者及伴有異源分化者復(fù)發(fā)快，預(yù)后較差。

【關(guān)鍵詞】子宮腫瘤； 腺肉瘤； 形態(tài)學(xué)； 免疫表型； 預(yù)后

【中圖分類號】R 737.3; R 446【文獻標志碼】A

收稿日期：( 2014-07-23； 編輯： 母存培)

Clinicopathologic analysis of uterus mullerian adenosarcomaZHANG Xu,Ren Lingshu,ZHOU Kaimei

(DepartmentofPathology,TheFirstPeople'sHospitalofYibin,Yibin644000,Sichuan,China)

Abstract【】ObjectiveTo analyze the clinicopathologic features of uterine mullerian adenosarcoma (UMA)in order to improve the diagnosis，differential diagnosis and therapy levels．MethodsThe clinical features, histological morphology and immunophenotyping of 4 patients with uterine mullerian adenosarcoma were retrospectively analyzed.Results3 cases occurred in uterine endometrium and 1 cases occurred in cervix. 1 cases was uterine endometrial high -level adenosarcoma with heterogenous Rhabdomyosarcoma differentiation. Two and a half years after adjuvant chemotherapy after surgery, the patient died by recurrence. 3 cases were uterine endometrial low-grade adenosarcoma. The patients did not receive postoperative radiotherapy or chemotherapy and did no relapse so far. All cases were seen irregular cystic dilatation or crack-like glands and sarcoma of stromal Cuff-like glandular week (germinal layer) around the glands and glandular polypoidbroke morphological characteristics. The sarcomatous component mitotic figures were 2- 13/10 HPF．4cases of epithelial component of adenosarcoma were positive for CK and EMA. Endometrial epithelial were positive for ER，PR，vimenti, but negative for CD1O and p53． Ki-67 proliferation index of less than 5%. The sarcomatous component were strong positive for Vimentin, while the expression of ER, PR, SMA, Desmin, P53 were varies. Ki-67 proliferation index was 3-20%.ConclusionLow level adenosarcoma hysterectomy has a lower recurrence rate. The high level adenosarcoma with sarcoma and accompanied by an overgrowth of heterologous differentiation has a fast recurrence and poor prognosis.

【Key words】Uterine neoplasms； Adenosarcoma； Morphology； Immunophenotype； Prognosis

子宮苗勒氏腺肉瘤(uterine müllerian adenosarcoma，UMA)是一種少見的含有良性上皮成分(一般為腺上皮)及肉瘤樣間葉成分(可為同源性或異源性)的雙向分化的女性生殖道腫瘤。組織學(xué)特征和生物學(xué)行為介于良性腺纖維瘤和高惡性癌肉瘤之間。最常發(fā)生于宮內(nèi)膜，較少發(fā)生于宮頸和卵巢、盆腔等子宮以外部位，約占子宮肉瘤的8%。1974年由Clement等首先報道，國內(nèi)外文獻報道患者年齡最小為10歲[1]。由于其肉瘤成分分化高，與子宮內(nèi)膜間質(zhì)或肌纖維母細胞相似，易造成活檢時的漏診?，F(xiàn)報告4例UMA并復(fù)習(xí)文獻，探討其臨床病理特征及其預(yù)后。

1資料與方法

1.1臨床資料收集本院2011年11月～2014年3月的4例腺肉瘤標本，其中3例發(fā)生于宮內(nèi)膜，1例發(fā)生于宮頸?；颊吣挲g44～56歲，平均48歲。臨床主要以宮內(nèi)膜息肉或?qū)m頸息肉、陰道不規(guī)則流血、盆腔疼痛等表現(xiàn)就診。其中2例均在第一次診刮后病檢發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞部分增生活躍，并建議隨訪觀察，病變在數(shù)月后復(fù)發(fā)，再次行診刮術(shù)確診為腺肉瘤而行子宮切除術(shù)。另2例分別在刮宮術(shù)后和以"宮頸息肉"行活檢，先后兩次均疑為腺肉瘤，應(yīng)患者及家屬要求行子宮切除術(shù)后確診為腺肉瘤而行子宮切除術(shù)。復(fù)習(xí)原切片和臨床病理資料，按WHO國際腫瘤學(xué)分類標準，確診為UMA。標本用10%緩沖福爾馬林液固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，每例選取代表性蠟塊1個，每塊以3μm厚切片，分別行HE染色和免疫組化染色。

1.2免疫組織化學(xué)采用SP法以CK、EMA、Vimentin、CD10、ER、PR、SMA、Desmin、P53、Ki-67等抗體進行標記，上述抗體購自福州邁新公司，均為即用型。其中CK、EMA、Vimentin、SMA、Desmin胞漿著色判定為陽性，ER、PR、P53、Ki-67核著色判定為陽性，CD10包膜和胞漿著色判定為陽性。

2結(jié)果

2.1臨床病理特征本組患者年齡分布為44～56歲，平均48歲。發(fā)生于宮內(nèi)膜3例，宮頸1例。最常見癥狀為陰道不規(guī)則流血，最常見體征為宮內(nèi)膜或?qū)m頸息肉樣新生物，4例UMA臨床病理特征及治療與預(yù)后見表1。

2.2肉眼觀3例位于宮內(nèi)膜者，其中1例多發(fā)，2例單發(fā)，另一例位于宮頸者單發(fā)。肉眼觀察均呈息肉樣或乳頭狀新生物。最大徑1.5～5.5cm，廣基或亞蒂，表面尚光滑，呈灰白灰紅色，可見局灶出血，切面囊實性，囊性和實性區(qū)域比例不一，囊腔大小不等，含水樣、膠凍樣或血性液體。

2.3鏡檢本組4例鏡下基本結(jié)構(gòu)類似乳腺葉狀腫瘤，表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則的管狀、囊狀或裂隙狀的腺體分布于間葉組織中，可見不同細胞密度的間葉組織圍繞在腺體周圍呈“袖套狀”結(jié)構(gòu)，即在腺體周圍見數(shù)量不等的、呈全包圍狀或部分包繞狀的間葉細胞(圖1)。間葉細胞形態(tài)可類似宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞、肌纖維母細胞(圖2、3)及低分化肉瘤樣(圖1)，胞核有不同程度異型性，核分裂多少不等。而遠離腺體的間葉細胞密度明顯較稀疏，細胞異型也更輕微。4例中腺上皮成分有類似于增生期的宮內(nèi)膜腺上皮、宮頸型粘液上皮(部分伴鱗狀化生)及輸卵管黏膜上皮。例1伴有異源性橫紋肌肉瘤分化及性索分化(圖4)，同時伴肉瘤過度生長，即部分區(qū)域(>25%)純?nèi)饬鲂猿煞稚L，細胞分化差，異型性明顯，并見瘤巨細胞(圖5)，細胞豐富區(qū)域核分裂達13個/10HPF。例3伴有較多的異源性軟骨肉瘤分化(圖2)。除位于宮頸的例4無浸潤外，另3例均有不同程度的肌層浸潤(圖6)。

2.4免疫表型(表2)4例UMA中良性腺上皮成分CK均(+)，宮內(nèi)膜型上皮ER、PR、Vimentin均(+)，Ki-67增殖指數(shù)1%～4%。肉瘤細胞ER、PR僅1例(+)，CD10 1例局灶(+)，SMA、Desmin、P53表達程度不一，Ki-67增殖指數(shù)跨度較大，其中3例3%～10%，伴肉瘤過度生長的1例則高達20%。

表1　4例UMA臨床病理特征及治療與預(yù)后

注：TAH+BSO：全子宮+雙側(cè)附件切除; BPLND：盆腔淋巴結(jié)清掃; AC：化療。

表2　4例UMA免疫表型結(jié)果

圖1高級別肉瘤細胞袖套樣生長

Figure 1Sleeve-like growth of high grade sarcoma

圖2宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞樣(左)和軟骨肉瘤分化(右)

Figure 2Endometrial stromal like cell (left) and differentiated chondrosarcoma (right)

圖3肌纖維母細胞樣

Figure 3Myofibroblast-like cells

圖4橫紋肌肉瘤分化(圖中上份)

Figure 4Rhabdomyosarcoma differentiation

圖5肉瘤過度生長

Figure 5Sarcoma overgrowth

圖6肌層浸潤

Figure 6Muscular invasion

2.5治療及隨訪4例患者均行全子宮+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，但僅有例1術(shù)后輔助化療，30個月后病人因腫瘤復(fù)發(fā)死亡。另3例均未行術(shù)后放療或化療(其中例3患者出院后服用中藥調(diào)理，具體不詳)，隨訪8～17個月，均無瘤生存，現(xiàn)仍在繼續(xù)隨訪中。

3討論

3.1子宮混合性müllerian腫瘤是指由上皮成分和間葉成分共同組成的雙向性腫瘤，根據(jù)上皮和間葉兩種成分的良惡性可分為4類：①上皮、間葉均為良性(如腺纖維瘤、腺肌瘤等)。②上皮良性、間葉惡性(müllerian腺肉瘤)。③上皮惡性、間葉良性(癌纖維瘤)。④上皮、間葉均為惡性(惡性müllerian混合瘤，即癌肉瘤)[2]。本組患者年齡14～89歲，平均48歲，以絕經(jīng)后女性多見。其發(fā)病原因和他莫昔芬治療有關(guān)[3]。本組病例平均年齡48歲，或許是因樣本量較少?；颊呔裾J有他莫昔芬治療史。最常見的臨床表現(xiàn)包括異常陰道流血、子宮增大、盆腔腫塊或腫塊從宮頸口突出。診刮或局部活檢時因上皮成分為良性，而間葉成分往往異型性較輕，難以確診，常在復(fù)發(fā)后或全部切除后才能確診。本組病例1為第一次診刮后病檢診斷為宮內(nèi)膜息肉伴部分間質(zhì)細胞增生較活躍，3個月后復(fù)發(fā)再次活檢疑為腺肉瘤，遂行子宮切除術(shù)后確診為腺肉瘤。病例2第一次診刮病檢提示部分間質(zhì)細胞增生活躍，建議再取活檢，第二次診刮僅見少量宮內(nèi)膜組織，在患者及家屬要求下行子宮切除術(shù)后確診為腺肉瘤。病例3患者在外院因“宮內(nèi)膜息肉”電切術(shù)數(shù)個月后復(fù)發(fā)，再次診刮病檢診斷為腺肉瘤伴異源性軟骨肉瘤成分。病例4因“宮頸贅生物”活檢兩次后確診為腺肉瘤。

3.2UMA診斷標準不盡統(tǒng)一，結(jié)合本組病例的觀察，我們認為：①腺上皮良性，包括類似增生期宮內(nèi)膜上皮及宮頸型腺上皮(可伴鱗狀化生)、輸卵管黏膜上皮等，單一或混合存在，腺體形狀不規(guī)則，可呈管狀、囊狀或裂隙狀。②肉瘤性間質(zhì)細胞分布不均，但仔細觀察總能找到圍繞在腺體周圍呈袖套狀(或部分包繞腺體)的形態(tài)，即所謂“形成層”(生發(fā)層)。③間葉成分通常異型性輕，核分裂數(shù)1～2個/10HPF不等。④伴有肉瘤過度生長(指純?nèi)饬龀煞终寄[瘤>25%)的病例，肉瘤成分往往異型性明顯，核分裂多，甚至>10個/HPF。⑤間葉成分可伴有異源性成分，如橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤等，性索分化則少見。⑥免疫組化表型對本瘤診斷意義不大，僅對判斷間質(zhì)細胞分化方向有參考價值。于靜等亦認為形態(tài)學(xué)的改變在診斷中價值最大[4]。Ki-67增殖指數(shù)在本組高級別伴肉瘤過度生長及橫紋肌肉瘤分化的1例中明顯高于低級別的另外兩例，有一定診斷價值，與文獻報道相符[5]。

3.3鑒別診斷

3.3.1子宮腺纖維瘤本病是UMA最重要的鑒別考慮，因其組織成分和結(jié)構(gòu)上均與腺肉瘤相似。有研究顯示，活檢時診斷的腺纖維瘤在子宮切除術(shù)后，經(jīng)全面取材觀察，往往判定為腺肉瘤[6]。Kaku等認為要點在于腺肉瘤核分裂≥2個/10HPF，而其腺體周圍的袖套狀結(jié)構(gòu)比核分裂像更為可靠。因此在臨床實踐中，當(dāng)宮內(nèi)膜或?qū)m頸出現(xiàn)類似乳腺葉狀腫瘤構(gòu)象并伴有腺體囊性擴張時，盡管未見明確生發(fā)層，亦應(yīng)廣泛取材或多切片，全面觀察，診斷報告留有余地，建議再取或密切隨訪觀察，以免漏診。

3.3.2宮內(nèi)膜息肉本病臨床多見，其間質(zhì)成分核分裂像多少不定，可>2個/10HPF，偶可見非典型細胞，但缺乏袖套樣排列，并常見纖維化的間質(zhì)及簇狀分布的厚壁血管。

3.3.3宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤該腫瘤由單一的類似宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞組成，常見較多均勻分布的小血管，類似宮內(nèi)膜螺旋小動脈，但缺乏上皮成分和袖套樣結(jié)構(gòu)。

3.3.4非典型性息肉樣腺肌瘤該瘤由結(jié)構(gòu)復(fù)雜的宮內(nèi)膜腺體和肌纖維瘤樣間質(zhì)組成，其腺體有不同程度非典型性并常見桑葚樣鱗狀化生，間質(zhì)富于細胞但無異型性。

3.3.5宮頸息肉當(dāng)腺肉瘤位于宮頸時臨床醫(yī)生容易診斷為“宮頸息肉”，而對UMA認識較少的病理醫(yī)生在組織較少且病變不典型時，可能誤診為宮頸息肉。因此，對臨床相當(dāng)常見的宮頸息肉也應(yīng)注意觀察其間質(zhì)細胞豐富程度和是否存在細胞非典型性，排除腺肉瘤的可能。

3.4治療與預(yù)后腺肉瘤被認為是一種低級別子宮腫瘤，本文通過對4例UMA形態(tài)學(xué)觀察，文獻復(fù)習(xí)及隨訪結(jié)果[7,8]，認為應(yīng)根據(jù)其肉瘤成分的異型性和是否伴有肉瘤過度生長，分為高級別和低級別。原發(fā)腫瘤中預(yù)測不良的預(yù)后因素是：子宮外播散、超過子宮肌層1/2以上的深肌層侵犯及肉瘤過度生長[9]。橫紋肌肉瘤分化是不良的預(yù)后因素。本組中例1伴有肉瘤過度生長及橫紋肌肉瘤分化，并侵犯深肌層，在手術(shù)及輔助化療后30個月復(fù)發(fā)死亡，與上述不良預(yù)后因素相符。其中2例為低級別腺肉瘤，且未浸潤或僅浸潤淺表肌層，術(shù)后雖未行放、化療等抗腫瘤治療，仍無復(fù)發(fā)，一定程度上說明低級別腺肉瘤預(yù)后較好。其中例3出現(xiàn)較多軟骨肉瘤分化，隨訪11個月后仍無復(fù)發(fā)，可能為隨訪時間較短所致。由于UMA病例報道較少，患者發(fā)病年齡跨度大，早期易漏診。故對該類腫瘤的臨床特征、生物學(xué)行為、治療和預(yù)后有待積累更多的病例進行觀察。

4結(jié)論

低級別腺肉瘤行子宮切除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，高級別腺肉瘤伴肉瘤過度生長者及伴有異源分化者復(fù)發(fā)快，預(yù)后較差。

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