·論著·

慢性阻塞性肺疾病患者脂代謝和血清促血管生成素2水平與病情嚴重程度的關系

李春芝，劉洪英，劉軍肖

作者單位：050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院

【摘要】目的探討慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者脂代謝和血清促血管生成素2(ANG2)水平與病情嚴重程度的關系。方法采用隨機數字表法選取2012年11月—2014年1月河北省人民醫(yī)院收治的COPD患者185例作為COPD組，另選取同期本院體檢健康者30例作為對照組。COPD組患者給予沙美特羅替卡松聯合噻托溴銨粉吸入劑吸入治療。分別于對照組入選次日和觀察組治療前(T0)和治療1周(T1)、2周(T2)、1個月(T3)和3個月(T4)采集空腹靜脈血5 ml，檢測血清ANG2水平和血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并評估BODE指數(B為體質指數，O為氣流阻塞程度，D為呼吸困難，E為運動能力)。比較不同BODE指數分級COPD患者治療前后的血脂水平和血清ANG2水平并分析COPD患者脂代謝紊亂、血清ANG2水平與其BODE指數的關系。結果COPD組和對照組HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；COPD組和對照組TC、TG、ANG2水平和BODE指數比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中與COPD組T0比較，COPD組T2、T3、T4TC、TG水平均升高，ANG2水平和BODE指數均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組TC、TG水平均高于COPD組T0、T1、T2、T3、T4時，ANG2水平和BODE指數均低于COPD組T0、T1、T2、T3、T4時，差異有統計學意義(P<0.05)。T0和T4時，COPD組BODE指數分級分布比較，差異有統計學意義(U=9.25，P<0.01)。T0、T4時，不同BODE指數分級患者HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；不同BODE指數分級患者TC、TG、ANG2水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其分級越高，TC、TG水平越低，ANG2水平越高，差異均有統計學意義(P<0.05)。Pearson相關分析結果顯示，COPD患者TC、TG水平與BODE指數呈負相關(r=-0.941、-0.940，P<0.05)，血清ANG2水平與BODE指數呈正相關(r=0.921，P<0.05)。COPD患者治療期間不良反應癥狀均較輕微且均可在不加干預的情況下于3 d內消失。結論COPD患者存在脂代謝紊亂和血清ANG2水平升高，且其血脂水平和血清ANG2水平均與其病情嚴重程度相關，這可能與ANG2與Tie受體結合引發(fā)內皮細胞凋亡和血管退化及COPD患者營養(yǎng)不良導致血脂水平降低有關，COPD患者脂代謝和血清ANG2可作為其病情嚴重程度評價的參考指標。

【關鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；脂代謝；促血管生成素 2；病情嚴重程度

【中圖分類號】R 563.9

收稿日期：(2015-05-27；修回日期：2015-10-20)

李春芝，劉洪英，劉軍肖.慢性阻塞性肺疾病患者脂代謝和血清促血管生成素2水平與病情嚴重程度的關系[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(34)：4210-4215.[www.chinagp.net]

Li CZ，Liu HY，Liu JX.Relationship between lipid metabolism and serum angiogenin 2 levels in patients with COPD and illness severity[J].Chinese General Practice，2015，18(34)：4210-4215.

Relationship Between Lipid Metabolism and Serum Angiogenin 2 Levels in Patients With COPD and Illness SeverityLIChun-zhi，LIUHong-ying，LIUJun-xiao.HebeiGeneralHospital，Shijiazhuang050051，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate lipid metabolism and serum angiogenin 2(ANG2)level in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD)and their relationship with illness severity.MethodsUsing convenience number table method，we enrolled 185 COPD patients who were admitted into Hebei General Hospital from November 2012 to January 2014.We also enrolled 30 healthy people who received physical examination in the same period in the hospital as control group.COPD group was administrated with inhalation powder of salmeterol and fluticasone propionate combined with tiotropium bromide.Fasting venous blood was taken on the next day after the inclusion from control group and was taken before treatment(T0)，after 1-week treatment(T1)，2-week treatment(T2)，1-month treatment(T3)and 3-month treatment(T4)from COPD group.Then serum ANG2 level，TC，TG，HDL-C and LDL-C were detected，and BODE indexes were evaluated.Blood lipid level and serum ANG2 level were compared among COPD patients with different BODE index grades before and after treatment，and relationship between dyslipidemia and serum ANG2 level of the patients and BODE index.ResultsCOPD group and control group were not significantly different in the levels of HDL-C and LDL-C(P>0.05 for all)；COPD group and control group were significantly different in the levels of TC，TG and ANG2 and BODE indexes(P<0.05 for all)；in COPD group，the levels of TC and TG at T2，T3and T4were higher than those of T0(P<0.05)，and the ANG2 level and BODE index of T2，T3and T4were lower than those of T0(P<0.05)；control group was higher in the levels of TC and TG and were lower in ANG2 level and BODE index than COPD group at T0，T1，T2，T3and T4(P<0.05 for all).There were significant differences in the BODE index grading distribution between T0and T4(U=9.25，P<0.01).At T0and T4，patients with different BODE index grades were not significantly different in the levels of HDL-C and LDL-C(P>0.05 for all)；patients with different BODE index grades were significantly different in the levels of TC，TG and ANG2 (P<0.05 for all)；higher BODE index grades were associated with lower levels of TC and TG and higher ANG2 level(P<0.05 for all).Pearson correlation analysis showed that the levels of TC and TG of COPD patients were negatively correlated with BODE index(r=-0.941，-0.940，P<0.05)，and were positively correlated with serum ANG2 level and BODE index(r=0.921，P<0.05).The adverse responses during the treatment of COPD patients were all slight and disappeared within 3 days without intervention.ConclusionPatients with COPD has disorder of lipid metabolism and high serum ANG2 level，and the blood lipid level and the level of serum ANG2 are related to their illness severity.It may be related with endothelial cell apoptosis and vascular degeneration induced by ANG2 combining with Tie receptors and lower blood lipid level induced by malnutrition in patients with COPD，thus lipid metabolism and serum ANG2 of COPD patients can be used as reference indicators for their illness severity.

【Key words】Pulmonary disease，chronic obstructive；Lipid metabolism；Angiogenin 2；Severity of illness

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆氣流受阻為主要特征的可預防的進行性發(fā)展的常見呼吸系統疾病，可引發(fā)全身多處臟器不良反應的發(fā)生，其中對肺的影響最大，患者常因肺功能損傷而影響正常的學習工作，造成生活質量下降[1-2]。因此對COPD患者病情進行準確評估從而進行有效的治療對改善患者的生存質量十分重要。目前COPD病情常根據其生物學、生理學指標和癥狀進行評估，其中肺功能檢測是其病情評估的常用參考指標[3]。然而目前我國肺功能檢測儀尚未普及，尋找簡單有效的病情評估方法十分重要。近年來多項研究表明，COPD患者存在脂代謝異常[4]。促血管生成素2(ANG2)是促血管生成素家族中的一員，具有破壞血管形成和促進血管退化的作用[5]。2012年Diamond等[6]研究表明，血漿ANG2與肺移植術后移植肺功能障礙相關。因此脂代謝情況和ANG2亦可能與COPD患者病情嚴重程度相關。本研究分析COPD患者脂代謝和血清ANG2水平的變化及其與患者病情嚴重程度的關系，為COPD患者病情嚴重程度的評估和療效的改善提供依據。

1資料與方法

1.2治療方法COPD組患者均給予沙美特羅替卡松(舒利迭，Glaxo Operations UK Limited，生產批號：H20090241)聯合噻托溴銨粉吸入劑(思力華，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，生產批號：H20100194)吸入治療，其中舒利迭單次吸入劑量為50/500 μg，2次/d，思力華單次吸入劑量為18 μg，1次/d，共治療3個月。其中2例患者存在因冬季病情加重，復診時常規(guī)給予氧療、無創(chuàng)機械正壓通氣治療等，并加用布地奈德(200 μg/次，1次/d，共7 d)聯合硫酸特布他林(4 mg/次，2次/d，共7 d)吸入治療。

1.3檢測方法分別于對照組入選次日和觀察組治療前(T0)和治療1周(T1)、2周(T2)、1個月(T3)和3個月(T4)采集空腹靜脈血5 ml，分為兩管待測，并同期由經驗豐富的臨床醫(yī)師對患者的BODE指數(B為體質指數，O為氣流阻塞程度，D為呼吸困難，E為運動能力)進行檢測以評價患者的病情變化。將所得血液標本置于EDTA抗凝管中靜置約20 min后，以3 500 r/min離心10 min，離心半徑為3 cm，分離血清和血漿并分別分裝于1 ml冷凍管中，將冷凍管置于-4 ℃冰箱中保存待測。血清ANG2水平檢測采用酶聯免疫吸附法，試劑盒由上海邦景實業(yè)有限公司提供，酶標儀為伯樂Bio-rad xMark酶標儀，檢測結果記錄單位為ng/ml。血脂〔血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕水平檢測采用美泰瑞康MTRK-XZ型血脂檢測儀，檢測結果記錄單位為mmol/L。操作均嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行。

1.4評價方法BODE指數[7]：采用BODE指數評價COPD患者的病情嚴重程度，評價內容包括BMI、第1秒用力呼氣末容積占預計值百分比(FEV1%pred)、改良英國醫(yī)學研究委員會呼吸困難量表(mMRC)和6 min步行試驗(6MWD)等，其中FEV1%pred≥65%，6MWD≥350 m，mMRC 0～1分，BMI>21 kg/m2各項均記為0分；FEV1%pred 50%～64%，6MWD 250～349 m，mMRC 2分，BMI≤21 kg/m2各項均記為1分；FEV1%pred 36%～49%，6MWD 150～249 m，mMRC 3分各項均記為2分；FEV1%pred≤35%，6MWD≤149 m，mMRC 4分各項均記為3分。BODE指數分值為以上各組分值相加之和，分值為0～10分，分值越高，患者的病情越差，其中0～2分為1級，3～4分為2級，5～6分為3級，7～10分為4級。

2結果

2.1COPD組和對照組血脂水平比較COPD組和對照組HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；COPD組和對照組TC、TG水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中與COPD組T0比較，COPD組T2、T3、T4TC、TG水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組TC、TG水平均高于COPD組 T0、T1、T2、T3、T4時，差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2COPD組和對照組血清ANG2水平和BODE指數比較COPD組和對照組血清ANG2水平和BODE指數比較，差異均有統計學意義(P<0.01)；其中與COPD組T0比較，COPD組T2、T3、T4ANG2水平和BODE指數均降低，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組ANG2水平和BODE指數均低于COPD組 T0、T1、T2、T3、T4時，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3治療前后不同BODE指數分級的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比較T0和T4時，COPD組BODE指數分級比較，差異有統計學意義(U=9.25，P<0.01，見表3)。T0、T4時，不同BODE指數分級患者HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；不同BODE指數分級患者TC、TG、ANG2水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中分級越高，TC、TG水平越低、ANG2水平越高，差異均有統計學意義(P<0.05，見表4、5)。

Table 1Comparison of blood lipid level between the COPD group and control group

組別例數TCTGHDL-CLDL-CCOPD組185T02.24±0.730.52±0.111.08±0.151.95±0.69T12.31±0.680.56±0.150.98±0.121.98±0.58T22.85±0.59a0.95±0.28a0.95±0.092.05±0.51T33.64±0.51a1.17±0.24a0.92±0.162.13±0.33T44.05±0.44a1.21±0.18a0.93±0.292.26±0.34對照組305.06±0.25abcde1.65±0.15abcde0.95±0.252.58±0.16F值19.82425.8631.0245.274P值<0.01<0.01>0.05>0.05

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；與T0比較，aP<0.05；與T1比較，bP<0.05；與T2比較，cP<0.05；與T3比較，dP<0.05；與T4比較，eP<0.05

Table 2Comparison of ANG2 level and BODE between COPD group and control group

時間例數ANG2(ng/ml)BODE指數(分)COPD組185T06.69±1.566.9±1.4T16.54±1.526.6±1.4T25.42±1.25a5.1±1.4aT34.65±1.22a4.5±1.4aT43.51±1.05a2.4±1.2a對照組300.82±0.26abcde0.5±0.4abcdeF值17.68713.328P值<0.01<0.01

注：ANG2=促血管生成素2；與T0比較，aP<0.05；與T1比較，bP<0.05；與T2比較，cP<0.05；與T3比較，dP<0.05；與T4比較，eP<0.05

表3　COPD組T 0和T 4時BODE指數分級情況〔 n(%)〕

表4　T 0時不同BODE指數分級的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比較 ±s)

注：與1級比較，aP<0.05；與2級比較，bP<0.05；與3級比較，cP<0.05

表5　T 4時不同BODE指數分級的COPD患者血脂水平和血清ANG2水平比較 ±s)

注：與1級比較，aP<0.05；與2級比較，bP<0.05；與3級比較，cP<0.05

2.4治療期間不良反應發(fā)生情況治療期間無患者死亡，2例患者出現惡心等消化道反應，1例患者出現頭痛頭暈，患者不良反應癥狀均較輕微且均可在不加干預的情況下于3 d內消失，對結果的影響較小。

2.5COPD患者血脂水平和血清ANG2水平與其BODE指數的關系分析Pearson相關分析結果顯示，COPD患者TC、TG水平與BODE指數呈負相關(r=-0.941、-0.940，P<0.05，見圖1、2)，血清ANG2水平與BODE指數呈正相關(r=0.921，P<0.05，見圖3)。

注：COPD=慢性阻塞性肺疾病，TC=總膽固醇

圖1COPD患者TC水平與BODE指數的相關性

Figure 1Correlation between TC and BODE in COPD patients

注：TG=三酰甘油

圖2COPD患者TG水平與BODE指數的相關性

Figure 2Correlation between TG and BODE in COPD patients

注：ANG2=促血管生成素2

圖3COPD患者血清ANG2水平與BODE指數的相關性

Figure 3Correlation between ANG2 and BODE in COPD patients

3討論

近年來隨著環(huán)境的改變和人口老齡化的加劇，各類呼吸系統疾病的發(fā)病率逐年升高。COPD是以持續(xù)氣流受限為主要特征的疾病，其氣流受限呈可逆性和進行性發(fā)展，可明顯影響患者肺功能，亦累及其他臟器，影響患者的健康和生存質量，目前已成為全球性的重要公共衛(wèi)生問題，亦在全球死亡原因中位居第四位[8-9]。COPD的發(fā)病機制目前仍不明確，主要與患者的慢性炎癥、年齡、職業(yè)粉塵暴露、吸煙等相關，?？沙霈F呼吸困難、體質量降低、營養(yǎng)不良、骨質疏松等，患者生活質量降低且可累及全身臟器而導致不良預后的發(fā)生[10-11]。因此，明確COPD患者病情嚴重程度并采用有效的干預措施對提高其生存質量和改善預后均具有重要意義。目前關于COPD患者病情評價的實驗室指標、生理學指標和癥狀指標較多，但這些指標對儀器等要求較高而不適用于醫(yī)療設備較為落后的地區(qū)，適用范圍有限。2011年崔華等[12]研究表明，COPD患者可出現脂代謝異常，且其脂代謝受患者性別和年齡影響。Takahashi等[13]在2013年的研究表明，肺疾病患者存在血清ANG2水平的異常且其水平高低用于治療效果的評價中具有較高的價值。因此COPD患者亦可能存在血清ANG2水平的異常。然而目前國內外關于COPD患者脂代謝和血清ANG2水平的變化及其臨床意義研究甚少，明確COPD患者脂代謝和血清ANG2水平的特點及其與患者病情嚴重程度的關系可為COPD患者病情評估和療效改善提供指導。

本研究結果顯示，COPD患者血清ANG2水平較高，與COPD患者亦可能存在血清ANG2水平異常的假設一致。隨著治療時間的延長和患者癥狀的緩解，COPD患者血清ANG2水平逐漸降低，提示其水平可能與病情發(fā)展相關。COPD患者血漿TC和TG水平亦低于健康人群，這可能與疾病本身引發(fā)患者營養(yǎng)不良而導致TC和TG水平降低有關。隨著治療時間的延長和患者病情的緩解，其血漿TC和TG水平逐漸升高，提示其水平亦可能與病情相關。進一步行Pearson相關分析結果顯示，隨著COPD患者血漿TC和TG水平的升高，其BODE指數降低，而隨著COPD患者血清ANG2水平的升高，其BODE指數亦升高。這與脂代謝情況和ANG2水平亦可能與COPD患者病情嚴重程度相關的假設一致。ANG2與Tie受體結合，而機體血管內皮生長因子分泌不足，機體內皮細胞凋亡而出現血管退化[14]，可進一步加重COPD患者的低氧癥狀，加重患者病情，而COPD可導致患者營養(yǎng)不良的發(fā)生[15]，營養(yǎng)不良亦可進一步影響患者疾病的康復。因此，COPD患者脂代謝異常和血清ANG2水平升高可能提示其疾病嚴重程度的增加，可用于COPD患者病情的評估，為其治療干預提供依據。

綜上所述，COPD患者血漿TC和TG水平較低而血清ANG2水平較高且均與患者疾病嚴重程度相關，通過檢測COPD患者脂代謝情況和血清ANG2水平有助于其病情的評估和指導其治療干預，從而改善COPD患者的生存質量和預后。

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(本文編輯：賈萌萌)