·臨床診療提示·

廣泛浸潤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床診治分析

黃晨，張會超，武莉麗，劉月平，劉麗宏

作者單位：050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院暨河北省腫瘤醫(yī)院血液內(nèi)科(黃晨，武莉麗，劉麗宏)，檢驗(yàn)科(張會超)，病理科(劉月平)

通信作者：劉麗宏，050011河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院暨河北省腫瘤醫(yī)院血液內(nèi)科；E-mail：13831177920@163.com

【摘要】彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，利妥昔單抗的出現(xiàn)明顯改善了DLBCL患者的預(yù)后。對于DLBCL預(yù)后的評估，目前臨床上普遍應(yīng)用的是國際預(yù)后指數(shù)(IPI)，但I(xiàn)PI僅結(jié)合了部分臨床指標(biāo)，單純依靠IPI評估預(yù)后已經(jīng)不能滿足臨床需要。本文總結(jié)了4例經(jīng)河北省腫瘤醫(yī)院診治的廣泛浸潤DLBCL患者，IPI評分為中高危或高危，同時還具有累及范圍廣、血清蛋白明顯減低、Ki-67較高、多為非生發(fā)中心來源等特點(diǎn)，提示預(yù)后不佳；經(jīng)RCHOP方案(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)治療后均獲得了良好療效。為此，聯(lián)合血液科、病理科、檢驗(yàn)科對本組患者診治與預(yù)后進(jìn)行多學(xué)科協(xié)作討論，進(jìn)一步探討DLBCL的治療措施和預(yù)后評價指標(biāo)，推動多學(xué)科間的合作。

【關(guān)鍵詞】淋巴瘤,B細(xì)胞；淋巴瘤,非霍奇金；預(yù)后；利妥昔單抗；抗腫瘤聯(lián)合化療方案

【中圖分類號】R 733.4

收稿日期：(2015-06-20；修回日期：2015-10-20)

黃晨，張會超，武莉麗，等.廣泛浸潤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤臨床診治分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(35)：4369-4373.[www.chinagp.net]

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Diagnosis and Treatment of Extensively Infiltrated Diffuse Large B Cell LymphomaHUANGChen,ZHANGHui-chao,WULi-li,etal.DepartmentofHematology,theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China

Abstract【】Diffuse large B cell lymphoma(DLBCL) is a common non Hodgkin′s lymphoma(NHL).Rituximab has greatly improved the prognosis of patients with DLBCL.At present,international prognostic index(IPI) has been widely applied in prognosis prediction of DLBCL,while it only combines a portion of clinical indicators,thus the sole use of IPI in the prognosis prediction of DLBCL has been unable to satisfy current clinical demands.The paper summarized the clinical data of 4 patients with widely infiltrated diffuse large B cell lymphoma who received treatment in the Fourth Hospital of Hebei Medical University.The 4 patients had moderately high risk or high risk shown by IPI score,and their features were wide range,obvious decrease of albumin,higher Ki-67 and mostly nongerminal center-derived.Their suggested prognosis was not favorable.After the treatment with rituximab combining CHOP therapy(cyclophosphamide+doxorubicin+vincristine+metacortandracin),favorable efficacy was achieved in all the 4 patients.With the multi-disciplinary coordination among Department of Hematology,Pathology and Laboratory on the treatment and diagnosis of the 4 patients,the indicators for the treatment means and prognosis prediction of DLBCL were further explored,with a view to promote inter-disciplinary cooperation.

【Key words】Lymphoma,B-cell；Lymphoma,non-hodgkin；Prognosis；Rituximab；Antineoplastic combined chemotherapy protocols

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一種臨床上常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，患者在臨床預(yù)后上存在很大差異。目前對此種類型淋巴瘤的預(yù)后評價方法較多，其中應(yīng)用最廣泛的是國際預(yù)后指數(shù)(IPI)。但I(xiàn)PI僅結(jié)合了部分臨床指標(biāo)，單純依靠IPI評估DLBCL患者的預(yù)后已經(jīng)不能滿足臨床需要。本研究聯(lián)合多學(xué)科對DLBCL患者的預(yù)后評價指標(biāo)和治療措施進(jìn)行討論，推動多學(xué)科間的合作。本文總結(jié)了4例經(jīng)河北省腫瘤醫(yī)院診治的廣泛浸潤DLBCL患者，患者IPI評分均為中高?；蚋呶?，同時還具有已知的多個預(yù)后不良因素，這些患者經(jīng)過利妥昔單抗(R)聯(lián)合CHOP方案(C=環(huán)磷酰胺，H=多柔比星，O=長春新堿，P=潑尼松)治療后均獲得了良好療效，聯(lián)合多學(xué)科對DLBCL患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行討論，發(fā)現(xiàn)了更多提示預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，并結(jié)合文獻(xiàn)探討新的治療措施。

1病例簡介

患者1，男，71歲，已婚。2011年1月初出現(xiàn)上腹脹滿，進(jìn)食后加重，后癥狀逐漸加重，于2011-02-06入院?；颊?個月內(nèi)體質(zhì)量下降明顯，無發(fā)熱、盜汗。查體：鞏膜及皮膚黃染，腹膨隆，臍周壓痛。入院后骨髓活檢未提示淋巴瘤細(xì)胞浸潤骨髓。血清蛋白26.1 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)646 U/L，β2微球蛋白(β2-MG)4.93 mg/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)45.0 mg/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.73×109/L。腹腔淋巴結(jié)CT引導(dǎo)下穿刺活檢病理：DLBCL，非生發(fā)中心來源，免疫組化：CD3ε(-)、CD20(+)、Ki-67 60%、Bcl-2(+)、MUM1(-)、Bcl-6(-)、CD10(-)、CD5(-)、Pax5(+)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)示：右側(cè)鎖骨區(qū)、縱隔內(nèi)、右內(nèi)乳區(qū)、心緣旁、膈上、腹腔內(nèi)、腹膜后及盆腔右髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)伴異常高代謝；右下腹腸道部位見團(tuán)塊狀異常高代謝，相應(yīng)腸壁增厚；雙側(cè)胸腔積液；盆腔積液(見圖1)。診斷為：NHL(彌漫性大B細(xì)胞型，非生發(fā)中心來源)ⅣB，Ann Arbor分期Ⅳ期，淋巴瘤IPI評分4分，高危。行RCHOP方案(利妥昔單抗375 mg/m2d1，環(huán)磷酰胺750 mg/m2d2，多柔比星50 mg/m2d2，長春新堿4 mg d2，潑尼松100 mg d2~6)化療6個療程，過程順利，療程結(jié)束復(fù)查PET/CT病情達(dá)完全緩解(CR)，予利妥昔單抗單藥1次，后病情持續(xù)CR(見圖1)。于2011年7月終止化療，每3個月隨訪1次，隨訪39個月，病情持續(xù)緩解。

患者2~4臨床資料見表1。

注：全身PET可見多部位異常高代謝，A顯示全身多發(fā)異常高代謝灶，B、C、D和E分別顯示頸胸腹部異常高代謝灶，F(xiàn)顯示治療后全身異常高代謝灶消失

圖1　全身PET顯像

注：B癥狀包括有不明原因的發(fā)熱，體溫>38 ℃，連續(xù)3 d以上；夜間盜汗(需要更換被褥的大汗)；不明原因的體質(zhì)量下降，在診斷前6個月內(nèi)體質(zhì)量減輕超過平時體質(zhì)量的10%以上。β2-MG=β2微球蛋白，LDH=乳酸脫氫酶，CRP=C反應(yīng)蛋白，IPI評分=國際預(yù)后指數(shù)評分，RCHOP=利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松

注：A和B分別為患者2治療前后盆腔腫物CT影像，C和D分別為患者3治療前后腹部腫物CT影像，E和F分別為患者4治療前腹部CT及治療后腹部PET/CT影像

圖2患者治療前后CT對比

Figure 2Comparison of CT before and after treatment

2討論要點(diǎn)

4例患者IPI評分均較高，累及范圍廣，清蛋白水平明顯降低，Ki-67水平較高，多為非生發(fā)中心來源，未進(jìn)行干細(xì)胞移植，提示預(yù)后不佳，但4例患者均能很快達(dá)到緩解(見圖2)，隨訪病情持續(xù)緩解。因此聯(lián)合血液科、病理科、檢驗(yàn)科討論：(1)DLBCL的預(yù)后評價指標(biāo)；(2)DLBCL的治療措施。

3臨床討論

劉麗宏主任(血液內(nèi)科)：DLBCL占所有淋巴組織惡性腫瘤的30%~40%[1]。其具有侵襲性強(qiáng)、生長迅速、異質(zhì)性強(qiáng)的特點(diǎn)，在臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)及免疫表型等方面均表現(xiàn)出明顯差異。既往多以蒽環(huán)類藥物為主進(jìn)行多藥聯(lián)合化療，部分患者需要聯(lián)合放療或干細(xì)胞移植，利妥昔單抗的出現(xiàn)明顯改善了DLBCL患者的預(yù)后。利妥昔單抗已經(jīng)在DLBCL治療中顯示出了明顯優(yōu)勢，在美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中RCHOP方案多年來一直為一線治療方案，但本組患者就診時一般狀態(tài)較差，針對此類高危、身體狀態(tài)差的患者該如何調(diào)整化療方案呢？2013年Blood雜志發(fā)表了一項(xiàng)來自印度的單中心回顧性分析結(jié)果[2]，該研究入組了74例危險度較高、身體狀態(tài)差、腫瘤負(fù)荷大的DLBCL患者，對比了RCHOP和REPOCH方案(E=依托泊苷)的治療效果，結(jié)果顯示REPOCH方案的藥物毒性要高于RCHOP方案。近期美國的癌癥與白血病研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)多中心劑量調(diào)整的EPOCH(DA-EPOCH)聯(lián)合利妥昔單抗方案的研究結(jié)果顯示，患者5年疾病進(jìn)展率及5年總生存率分別為81%和88%[3]。美國國家癌癥研究所應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合DA-EPOCH治療復(fù)發(fā)性難治性DLBCL的研究顯示，活化B細(xì)胞(ABC)型患者與生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)型患者相比有較高的反應(yīng)率及較長的中位生存期[4]，這個結(jié)果提供了DLBCL分子生物學(xué)的治療方法。除此之外還有雷那度胺、ibrutinib等藥物的開發(fā)應(yīng)用，隨著更多腫瘤機(jī)制的闡明，藥物的作用靶點(diǎn)將越來越多，在治療方案的選擇上也會有更強(qiáng)的針對性，甚至已經(jīng)出現(xiàn)了多種靶向藥物聯(lián)合方案。

劉月平主任(病理科)：對于DLBCL預(yù)后的評估，目前臨床上應(yīng)用的IPI僅結(jié)合了部分臨床指標(biāo)，不能反映患者臨床整體情況，特別是沒有包括腫瘤分子生物學(xué)指標(biāo)，不能反映淋巴瘤分子水平上的差異[5]。因此在DLBCL的治療中需要尋找特異性的分子生物學(xué)指標(biāo)來判斷其預(yù)后。

本組4例患者中3例Bcl-2陽性。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Bcl-2陽性提示不良預(yù)后。Wilson等[6]研究結(jié)果提示Bcl-2陽性患者5年無進(jìn)展生存率明顯低于陰性患者。同樣Jovanovic等[7]研究顯示Bcl-2(50%腫瘤細(xì)胞陽性為分界)強(qiáng)陽性患者較弱陽性患者CR率及5年總生存率均明顯降低。但也有研究者得出不一致的結(jié)果，認(rèn)為Bcl-2是否陽性與患者預(yù)后無明顯相關(guān)性[1]。來自德國的研究共入組292例DLBCL患者，CHOP組中Bcl-2陰性患者2年總生存率明顯高于陽性患者，而RCHOP組間無明顯差異[8]，提示聯(lián)合利妥昔單抗化療可以克服DLBCL患者Bcl-2陽性所造成的不良預(yù)后。

CD5也是判斷預(yù)后的重要分子學(xué)標(biāo)志物，2002年日本的一項(xiàng)多中心研究顯示，與CD5陰性DLBCL患者相比，CD5陽性患者在總生存率方面顯示出了明顯的劣勢，進(jìn)一步研究顯示CD5陽性的DLBCL在前期顯示出很強(qiáng)的侵襲性，而生存期超過5年后生存曲線稍有好轉(zhuǎn)[9]。同時CD5陽性的DLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率有明顯升高趨勢，且影響其預(yù)后[10]。本組4例患者CD5均陰性，是其預(yù)后良好指標(biāo)之一。

Ki-67是判斷腫瘤侵襲性的重要指標(biāo)，與患者預(yù)后密切相關(guān)，部分學(xué)者認(rèn)為Ki-67>60%的患者較≤60%的患者5年總生存率明顯減低[7]。也有學(xué)者認(rèn)為Ki-67>70%的患者與≤70%的患者預(yù)后存在明顯差異[11]。這兩項(xiàng)研究均提示高Ki-67表達(dá)預(yù)后不佳，但表達(dá)高低的界限并不確定。有學(xué)者認(rèn)為高Ki-67表達(dá)的非生發(fā)中心來源的DLBCL患者聯(lián)合利妥昔單抗治療受益可能會減低[12]。同時也有相反的研究結(jié)果，認(rèn)為低Ki-67是不良預(yù)后的指標(biāo)[13]，可能與其低增殖造成化療不敏感有關(guān)，究竟DLBCL與Ki-67的關(guān)系如何尚需要更大樣本量的試驗(yàn)來證實(shí)。

大部分研究結(jié)果提示Bcl-6是一個有利的預(yù)后因素[14-15]，Winter等[16]研究顯示聯(lián)合利妥昔單抗治療可能僅適用于Bcl-6陰性患者。但也有研究認(rèn)為Bcl-6與DLBCL患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)或不相關(guān)，考慮到Bcl-6是DLBCL所有免疫標(biāo)志物中陽性判別可重復(fù)性和染色穩(wěn)定性最差者之一，這種不同結(jié)果的出現(xiàn)可能與Bcl-6陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

無論是生發(fā)中心來源或非生發(fā)中心來源的DLBCL患者，聯(lián)合利妥昔單抗治療后預(yù)后均有所改善，但生發(fā)中心來源患者預(yù)后明顯好于非生發(fā)中心來源患者[1,17-18]。本組4例患者中3例來源于非生發(fā)中心，提示預(yù)后不佳。

綜合以上，聯(lián)合分子生物學(xué)指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測更具有指導(dǎo)意義，隨著DLBCL分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，更多預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)將會被發(fā)現(xiàn)，對患者的預(yù)后判定將會越來越精確，也會改變目前治療上以RCHOP為主流的治療模式。

張會超主管技師(檢驗(yàn)科)：低清蛋白血癥是腫瘤的常見并發(fā)癥，在淋巴瘤患者中也經(jīng)常發(fā)生，是影響腫瘤患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。Ngo等[19]研究分析了279例DLBCL患者的預(yù)后,結(jié)果顯示低清蛋白水平是CHOP方案治療組患者的獨(dú)立預(yù)后不良影響因素之一，而對聯(lián)合利妥昔單抗治療組預(yù)后卻無影響。本組4例患者均出現(xiàn)低清蛋白血癥，但聯(lián)合利妥昔單抗治療可能克服了其不良預(yù)后。

LDH和CRP也是淋巴瘤患者兩項(xiàng)重要的血清指標(biāo)。Shipp等[20]認(rèn)為LDH對長期生存的預(yù)測價值較Ann Arbor分期更精確，LDH水平增高提示惡性淋巴瘤患者負(fù)荷增大,淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移傾向大,惡性程度高。CRP是侵襲性NHL預(yù)后指標(biāo)之一，Herishanu等[21]研究顯示在侵襲性NHL早期治療中血清CRP水平不能盡快降至5 mg/L以下的患者，將會有更差的疾病進(jìn)展率、早期復(fù)發(fā)率及總生存率。同樣，Khalifa等[22]研究認(rèn)為Ⅳ期NHL患者較Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者的CRP和LDH明顯升高，同時有更低的清蛋白水平，進(jìn)一步研究顯示腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素2(IL-2)、CRP、LDH存在明顯正相關(guān)，與清蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。然而高TNF-α和IL-2水平提示更高的腫瘤負(fù)荷及更差的預(yù)后。

本組有3例患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的DLBCL患者也具有更差的預(yù)后，Oki等[23]分析了221例DLBCL患者，初診時淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/ L組表現(xiàn)為分期晚、體力狀態(tài)(ECOG)評分大于2分、LDH水平較高、淋巴結(jié)外累及大于2、β2-MG水平升高、IPI評分高，且患者CR率、生存率相對低，無進(jìn)展生存時間更短；進(jìn)一步行亞組分析發(fā)現(xiàn)使用利妥昔單抗后可改善淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，減少亞組總生存率，高淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)亞組不能從中獲益，且在IPI評分較高亞組尤為明顯。而Gergely等[24]研究顯示初診時淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.9×109/L組預(yù)后相對較差，進(jìn)一步分析淋巴細(xì)胞亞群發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降是不良預(yù)后因素。

本組4例患者雖然均為Ann Arbor分期Ⅳ期患者，但其均未出現(xiàn)骨髓浸潤，那么骨髓浸潤作為淋巴結(jié)外累及的特殊情況會對患者預(yù)后產(chǎn)生何種影響呢？Campbell等[25]研究的DLBCL患者中，隨著骨髓浸潤程度的增加,無進(jìn)展生存期和總生存期明顯縮短。在利妥昔單抗治療時骨髓浸潤是否繼續(xù)影響預(yù)后呢？Kang等[26]研究共入組567例初治DLBCL患者，骨髓浸潤發(fā)生率為8.5%，中位隨訪時間為33.2個月，無骨髓浸潤組無病生存率及總生存率分別為67.5%、76.3%，明顯高于有骨髓浸潤組的40.1%、44.3%；而且還觀察到在Ⅳ期患者中骨髓浸潤患者較無骨髓浸潤者無事件生存率更低。由此說明4例患者骨髓未累及可能在改善預(yù)后中發(fā)揮一定優(yōu)勢，但骨髓浸潤的淋巴瘤類型及浸潤程度與預(yù)后關(guān)系還期待更大樣本量的臨床研究。

小結(jié)：DLBCL是一種常見的NHL，其侵襲性強(qiáng)，臨床表現(xiàn)多樣，國內(nèi)外對其治療方案的研究較多，針對年輕中高危(經(jīng)年齡校正的IPI評分≥2 分)患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，推薦在RCHOP的基礎(chǔ)上增加藥物或給藥密度以提高療效。對于經(jīng)治后達(dá)到CR的高危患者，也推薦進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療。由于NCCN指南中沒有按上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確的分層治療，造成很多中國醫(yī)生認(rèn)為RCHOP是所有DLBCL患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；同時，也有臨床研究數(shù)據(jù)認(rèn)為強(qiáng)化治療的近期療效(CR率)并不優(yōu)于RCHOP。也有更多的研究證明對于年輕中高?；颊逺CHOP的遠(yuǎn)期療效不如強(qiáng)化療聯(lián)合干細(xì)胞移植，強(qiáng)化療中何種方案最好目前尚無定論。雖然DA-EPOCH-R、聯(lián)合硼替佐米治療等新的治療方案顯示出了明顯優(yōu)勢，但仍需大樣本病例研究及長期隨訪觀察。

對于DLBCL患者預(yù)后的評估也存在很多爭議，隨著實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)的細(xì)化以及病理分子生物檢測手段的改進(jìn)，特別是長期隨訪的大樣本病例研究結(jié)果不斷報道，傳統(tǒng)的單純依靠IPI作為預(yù)后評價的標(biāo)準(zhǔn)受到了極大的挑戰(zhàn)，對DLBCL患者的預(yù)后評價進(jìn)入了多元化時代，如Bcl-2、CD5、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP等均與DLBCL患者預(yù)后存在明顯相關(guān)，但確切臨床意義仍有待于更多的前瞻性臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。本組4例患者CD5陰性、無骨髓浸潤是其預(yù)后的優(yōu)勢；而高IPI、低清蛋白血癥、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、Bcl-2陽性、來源于非生發(fā)中心、高LDH、高CRP、高Ki-67多被認(rèn)為是預(yù)后不良因素，其中Ki-67、Bcl-2及Bcl-6對預(yù)后的影響仍存在爭議，雖然通過聯(lián)合利妥昔單抗治療能夠克服部分不良預(yù)后，但還需要更多病例以及長時間隨訪進(jìn)一步明確DLBCL患者的預(yù)后及相關(guān)影響因素。

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(本文編輯：趙躍翠)