·論著·

肥胖易患基因FTO多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關性

邱玲玲，胡中揚，宋治

作者單位：318000浙江省臺州市，臺州市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(邱玲玲);中南大學湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(胡中揚，宋治)

【摘要】目的探討肥胖易患基因FTO基因位點rs8050136多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關性。方法選取2011年6月—2012年7月在中南大學湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者351例(腦梗死組)，另選取同期在本院健康管理中心體檢的漢族健康人群417例(對照組)，收集受試者基本資料，并采集其血液，應用聚合酶鏈反應(PCR)及飛行時間質譜技術(MALDI-TOF-MS)對FTO基因位點rs8050136進行基因分型檢測。結果對照組和腦梗死組性別、年齡、體質指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、體質量、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、三酰甘油(TG)、尿酸(UA)和空腹血糖(FBG)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組和腦梗死組基因型分布和等位基因頻率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。單因素線性回歸分析結果顯示，基因位點純合子AA分別與BMI(b=0.004，b′=0.088，t=2.420，P=0.016)、體質量(b=0.001，b′=0.072，t=1.993，P=0.047)存在線性回歸關系。多因素Logistic回歸分析結果顯示，糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨立危險因素(P<0.05)，而尚未發(fā)現(xiàn)位點rs8050136 A等位基因對腦梗死發(fā)病有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論FTO基因rs8050136多態(tài)性可能與漢族人群腦梗死發(fā)病無關；FTO基因rs8050136可能是與漢族人群BMI及體質量相關的數(shù)量性狀位點。

【關鍵詞】腦梗死；多態(tài)性，單核苷酸；FTO基因；肥胖

基金項目：中南大學青年教師助推項目(2012QNZT159)

【中圖分類號】R 743.33

收稿日期：(2015-03-26；修回日期：2015-10-10)

邱玲玲，胡中揚，宋治.肥胖易患基因FTO多態(tài)性與漢族人群腦梗死的相關性[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(35)：4298-4302.[www.chinagp.net]

Qiu LL，Hu ZY，Song Z.Correlation between fat mass and obesity-associated gene FTO polymorphism and cerebral infarction in Han people[J].Chinese General Practice，2015，18(35)：4298-4302.

Correlation Between Fat Mass and Obesity-associated Gene FTO Polymorphism and Cerebral Infarction in Han PeopleQIULing-ling，HUZhong-yang，SONGZhi.DepartmentofNeurology，TaizhouMunicipalHospital，Taizhou318000，China

Abstract【】ObjectiveTo investigate the correlation between fat mass and obesity-associated gene FTO polymorphism and cerebral infarction in Han people.MethodsWe enrolled 351 patients who were admitted into the Department of Neurology of the Third Xiangya Hospital of Central South University from June 2011 to July 2012 as cerebral infarction group，and we also enrolled 417 healthy people who received physical examination in the same hospital and period as control group.Basic data of the subjects were collected，and blood samples were taken.PCR and MALDI-TOF-MS were used to detect the genotyping of FTO gene rs8050136.ResultsControl group and cerebral infarction group were not significantly different(P>0.05)in gender，age，BMI，LDL-C，HDL-C and TC；the two groups were significantly different(P<0.05)in the medical history of diabetes mellitus，coronary heart disease and hypertension，body mass，SBP，DBP，TG，UA and FBG.The two groups were not significantly different(P>0.05)in genotype distribution and allele frequency.Univariate linear regression analysis showed that homozygote AA of the gene site had linear regression relation with BMI(b=0.004，b′=0.088，t=2.420，P=0.016) and body mass(b=0.001，b′=0.072，t=1.993，P=0.047).Multivariate Logistic regression analysis showed that diabetes，hypertension，coronary heart disease，obesity and overweight were independent risk factors for cerebral infarction(P<0.05)，while no significant influence of rs8050136 A allele on cerebral infarction was found(P>0.05).Conclusionrs8050136 polymorphism of FTO may not be associated with cerebral infarction in Han people.rs8050136 of FTO may be a quantitative trait locus associated with BMI and body mass of Han people.

【Key words】Cerebral infarction；Polymorphism，single nucleotide；FTO gene；Obesity

腦梗死是一種高致殘率、高病死率、高發(fā)病率的疾病，是多基因遺傳與環(huán)境因素共同作用的復雜性疾病。有關腦梗死的流行病學研究表明，肥胖及超重不但與動脈粥樣硬化關系密切，而且是腦梗死的獨立危險因素[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)的肥胖易患基因有FTO基因、MC4R基因和KCTD15基因等。而國內(nèi)外對肥胖易患基因與腦梗死關系的研究較少。肥胖易患基因FTO基因是2007年在研究2型糖尿病候選基因的過程中發(fā)現(xiàn)的，F(xiàn)rayling 等[2]通過全基因組關聯(lián)分析(genome wide association study，GWAS)方法對英國人群4 862個樣本的研究證實FTO基因是與體質指數(shù)(BMI)呈強相關性的肥胖易患基因，Winter等[3]研究了FTO基因多態(tài)性與腦卒中的相關性，發(fā)現(xiàn)rs9937053/FTO與短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)無關；位于MC4R基因附近的位點rs17782313是于2008年發(fā)現(xiàn)的與體質量、肥胖相關的位點[4]，但未見該位點與腦卒中的相關性研究報道；此外，Carty等[5]發(fā)現(xiàn)在非裔美國人中肥胖易患基因KCTD15上的位點rs11084753與腦梗死有關，而在歐裔美國人及美國印第安人中無相關性，該位點的作用可能存在種族差異性。因此，肥胖易患基因可能是腦梗死的候選基因，但目前尚未見肥胖易患基因與中國人群腦梗死的相關性研究報道。本研究選取與BMI呈強相關性的肥胖易患基因FTO作為腦梗死的候選基因，采用聚合酶鏈反應(PCR)及飛行時間質譜技術(MALDI-TOF-MS)對351例腦梗死患者和417例健康對照者的FTO基因rs8050136多態(tài)性進行了基因分型，首次在中國漢族人群中探討與肥胖相關的FTO基因與腦梗死發(fā)病的關聯(lián)。

1對象與方法

1.1研究對象選取2011年6月—2012年7月在中南大學湘雅三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死患者351例(腦梗死組)，其中男217例，女134例；年齡26～85歲，平均年齡(63.1±10.7)歲；患者彼此無親緣關系，均為漢族人，符合全國第四屆腦血管學術會議修訂的腦梗死診斷標準[6]，并經(jīng)顱腦CT和/或MRI檢查證實。排除混合型腦梗死(梗死后出血或出血后梗死)，動脈炎、腫瘤、腦創(chuàng)傷、腦寄生蟲病、代謝障礙引起的腦梗死，有嚴重肝腎功能障礙、血液病及接受溶栓治療、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、妊娠及惡性腫瘤。另選取同期在中南大學湘雅三醫(yī)院健康管理中心體檢的漢族健康人群417例(對照組)，其中男234例，女183例；年齡35～83歲，平均年齡(61.9±10.1)歲。兩組均簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1基本資料收集及相關診斷標準對所有符合納入標準的受試者于入院時詳細記錄性別、年齡、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、高脂血癥史、BMI等，測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)等指標。高血壓診斷標準：SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或DBP≥90 mm Hg或有高血壓病史并服用降壓藥史[7]。根據(jù)1997年美國糖尿病協(xié)會(ADA)關于糖尿病的診斷標準：FBG≥7.0 mmol/L、隨機血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病病史并服用降糖藥史。冠心病包括有客觀證據(jù)的心肌缺血、穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征、陳舊性心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(CABG)及冠狀動脈介入術(PCI)后[8]。血脂異常定義為TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L，LDL-C≥4.14 mmol/L[8]。超重定義為BMI≥24 kg/m2，肥胖為BMI≥28 kg/m2[9]。

1.2.2標本采集及DNA提取受試者禁食12～14 h，采取肘靜脈血5 ml，加入EDTA-K2抗凝試管中，用于提取基因組DNA。取全血300 μl嚴格按照DNA提取試劑盒(北京鼎國昌盛生物技術公司)說明書提取基因組DNA，并置于-20 ℃冰箱保存。

1.2.3引物序列PCR和單堿基延伸反應引物均由Assay Designer 3.1軟件包設計，由大連寶生物工程有限公司合成。rs8050136 PCR上游引物5′-ACGTTGGATGTGACAGTGCCAGCTTCATAG-3′，下游引物5′-ACGTTGGATGAAGGCAAAAACCACAGGCTC-3′，單堿基延伸反應引物5′-CCACAGGCTCAGATATTG-3′。

1.2.4基因多態(tài)性檢測采用PCR及MALDI-TOF-MS對rs8050136位點進行檢測，步驟如下：(1)PCR擴增反應，PCR反應體系含基因組DNA 10 ng，引物0.1 μmol/L，4×dNTP 500 μmol/L，MgCl21.625 mmol/L，Taq酶1 U，10×Taq酶緩沖液0.5 μl，總體積5.0 μl。擴增條件：94 ℃預變性15 min；94 ℃變性20 s，56 ℃退火30 s，72 ℃延伸60 s，共進行45次循環(huán)；最后72 ℃延伸3 min；4 ℃保存。(2)堿性磷酸酶消化PCR擴增后剩余的dNTP及殘留引物，即產(chǎn)物純化。(3)單堿基延伸反應，反應體系含生化分析型超純水0.619 μl，延伸反應引物0.94 μl，特異性終止反應物0.2 μl，iPLEX酶0.041 μl，iPLEX緩沖液0.2 μl及經(jīng)純化后的PCR反應產(chǎn)物7 μl，總體積9.0 μl。反應參數(shù)：94 ℃預變性30 s；94 ℃變性5 s，52 ℃退火5 s，80 ℃延伸5 s，共進行40次循環(huán)，其中52 ℃退火5 s及80 ℃延伸5 s進行5次循環(huán)；最后72 ℃延伸3 min；4 ℃保存。(4)將上一步的反應產(chǎn)物加入陽離子交換樹脂完成去鹽，將產(chǎn)物點樣后利用質譜儀進行分析，并使用Mass ARRAY Typer軟件分析基因分型數(shù)據(jù)。rs8050136位點AC基因型、AA基因型、CC基因型的結果見圖1～3。

圖1　rs8050136位點AC基因型

圖2　rs8050136位點AA基因型

圖3　rs8050136位點CC基因型

2結果

2.1一般臨床資料對照組和腦梗死組性別、年齡、BMI、LDL-C、HDL-C、TG比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組糖尿病病史、冠心病病史、高血壓病史、體質量、SBP、DBP、TC、UA和FBG比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1、2)。

表1對照組和腦梗死組一般資料比較〔n(%)〕

Table 1Comparison of general data between control group and cerebral infarction group

組別例數(shù)男性糖尿病病史冠心病病史高血壓病史對照組417234(56.1)68(16.3)29(7.0)168(40.3)腦梗死組351217(61.8)104(29.6)75(21.4)272(77.5)χ2值2.56219.46333.816107.816P值0.109<0.001<0.001<0.001

2.2基因型和等位基因頻率比較對照組和腦梗死組基因型分布和等位基因頻率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

表3對照組和腦梗死組FTO基因型分布和等位基因頻率比較〔n(%)〕

Table 3Comparison of genotype distribution and allele frequency of FTO between control group and cerebral infarction group

組別例數(shù)基因型CC CA AA等位基因C A對照組409a318(77.75)79(19.32)12(2.93)715(87.41)103(12.59)腦梗死組350a270(77.14)75(21.43)5(1.43)615(87.86)85(12.14)χ2值2.3320.070P值0.3120.791

注：a數(shù)據(jù)有缺失

表2　對照組和腦梗死組一般資料比較 ±s)

注：BMI=體質指數(shù)，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，UA=尿酸，F(xiàn)BG=空腹血糖

2.3基因多態(tài)性與各代謝指標的數(shù)量性狀以rs8050136位點的基因型為自變量，以各代謝指標為因變量，采用線性回歸方法進行數(shù)量性狀位點研究。結果顯示，基因位點純合子AA分別與BMI(b=0.004，b′=0.088，t=2.420，P=0.016)、體質量(b=0.001，b′=0.072，t=1.993，P=0.047)存在線性回歸關系。

2.4多因素Logistic回歸分析以是否發(fā)生腦梗死為因變量，以性別、高血壓、糖尿病、冠心病、血脂異常、肥胖及超重、FTO基因rs8050136 A等位基因作為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示，糖尿病、高血壓、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨立危險因素(P<0.05，見表4)，而位點rs8050136 A等位基因尚未發(fā)現(xiàn)對腦梗死發(fā)病有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 4Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for cerebral infarction

影響因素bSEWaldχ2值OR(95%CI)P值糖尿病0.4820.1985.9181.619(1.098,2.386)0.015高血壓1.4560.17370.9814.288(3.056,6.017)<0.001冠心病1.0030.25615.3382.726(1.650,4.502)<0.001肥胖及超重0.3600.1744.2981.433(1.020,2.014)0.038

3討論

腦梗死是一種多基因遺傳與環(huán)境因素共同作用的復雜性狀疾病。腦供血動脈粥樣硬化是腦梗死發(fā)病的重要病理生理過程。有關腦梗死的流行病學研究表明，肥胖及超重不但與動脈粥樣硬化關系密切，而且是腦梗死的獨立危險因素[1]，Strazzullo等[10]在一項包含25項研究，2 274 961例受試者的薈萃分析中指出，超重、肥胖人群發(fā)生缺血性腦卒中的風險分別是正常BMI人群的1.22、1.64倍。有學者就肥胖和腦梗死的內(nèi)在聯(lián)系也做了深入研究：向心性肥胖是代謝綜合征的重要組成部分，有研究表明向心性肥胖患者發(fā)生心腦血管事件的風險是正常群體的3倍，是心腦血管事件的獨立預測因素[11]；近來研究表明脂肪組織具有內(nèi)分泌功能，其分泌的促炎性因子使肥胖、超重人群長期處于慢性輕度炎癥狀態(tài)；此外肥胖人群普遍存在血糖及血脂代謝紊亂，表現(xiàn)為血糖增高，胰島素抵抗，LDL-C、TC、TG、載脂蛋白B(ApoB)的增高及HDL-C的降低，而這些代謝紊亂導致內(nèi)皮功能紊亂，血壓升高，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。推測超重及其引起的代謝紊亂綜合征，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展可能是聯(lián)系肥胖與腦梗死的病理生理機制[12]，腦梗死高危因素-肥胖相關的基因有可能是腦梗死的候選基因。目前尚未見肥胖易患基因與中國人群腦卒中的相關性研究報道。本研究首次在中國長沙漢族人群中探討肥胖相關基因與腦梗死發(fā)病的關聯(lián)。

位于人類16號染色體長臂上的FTO基因，是目前已公認的肥胖易患基因。鑒于有足夠的證據(jù)表明，肥胖及超重不但與動脈粥樣硬化關系密切，而且是腦梗死的獨立危險因素，國外學者認為肥胖易患基因可能在腦血管病的發(fā)病中有著一定的作用。Winter等[3]在德國人群中探討了肥胖易患基因FTO與腦血管病的關聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)rs9937053/FTO與TIA無關。本研究首次在中國漢族人群中探討FTO基因多態(tài)性與腦梗死的關聯(lián)，通過分析發(fā)現(xiàn)腦梗死組與對照組在基因型分布和等位基因頻率方面均無統(tǒng)計學意義，此外通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)A等位基因對腦梗死發(fā)病的貢獻無統(tǒng)計學意義，結果顯示FTO基因rs8050136位點多態(tài)性可能與腦梗死無關，提示FTO基因可能不是腦梗死的易患基因。

但同時本研究發(fā)現(xiàn)FTO基因rs8050136多態(tài)位點與BMI、體質量存在線性回歸關系，而同時Logistic回歸分析提示高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖及超重是腦梗死的獨立危險因素，提示FTO基因rs8050136多態(tài)位點可能與肥胖-腦梗死這一重要的危險因素相關；Kivim?ki等[13]研究發(fā)現(xiàn)rs9939609/FTO與頸動脈內(nèi)膜厚度存在相關性，而后者是動脈粥樣硬化的重要標志。通過查閱Hapmap可知rs8050136/FTO與rs9939609/FTO存在連鎖不平衡，因此推測rs8050136/FTO可能與動脈粥樣硬化有關。Wang等[14]通過對2008年以來發(fā)表的文章共涉及25 801個樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，rs8050136/FTO與代謝綜合征相關〔OR=1.19，95%CI(1.05，1.35)，P=0.008〕。此外，Ahmad等[15]發(fā)現(xiàn)本位點的多態(tài)性與高血壓、糖尿病及代謝綜合征的高發(fā)病率有關，并認為該位點是通過BMI間接影響腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。有學者通過對中國人群研究中發(fā)現(xiàn)rs8050136 A等位基因不僅是心腦血管疾病的危險因素，而且與糖尿病相關[16-17]。

綜上所述，雖然FTO基因rs8050136位點危險等位基因A在本研究中尚未發(fā)現(xiàn)對腦梗死發(fā)病貢獻有統(tǒng)計學意義，但FTO基因rs8050136位點與腦梗死獨立危險因素肥胖和超重相關。綜合考慮以上因素可推知rs8050136位點多態(tài)性可能通過影響B(tài)MI等中間表型，導致代謝紊亂綜合征，從而間接地影響腦梗死的發(fā)生。Sull等[18]對韓國人群的研究中發(fā)現(xiàn)本位點與體質量相關，與本研究結果一致。Dwivedi等[19]對年齡在11～17歲的印度兒童研究中發(fā)現(xiàn)，本位點與BMI、體質量、腰圍、臀圍均相關，并且這種效應存在年齡依賴性，即隨著年齡的增長，遺傳因素對肥胖指標的影響越弱。本研究結果發(fā)現(xiàn)FTO基因位點rs8050136與BMI及體質量存在線性相關，提示FTO基因rs8050136多態(tài)位點可能是與漢族人群體質量及BMI相關的數(shù)量性狀位點。

本文鏈接：

本研究作為首次在中國漢族人群中探討FTO基因多態(tài)性與腦梗死關聯(lián)的研究，雖然研究結果不能證實位點rs8050136與漢族人群腦梗死發(fā)病有直接關聯(lián)，但不能就此排除該位點與腦梗死的相關性。因為腦血管疾病是多個微效基因與環(huán)境因素共同作用導致的復雜疾病，該位點可能影響肥胖等腦梗死的中間表型，進而通過代謝紊亂間接影響腦梗死發(fā)病；或者微效基因對腦梗死的作用已被環(huán)境因素所掩蓋。在今后的研究中應該使用更精確的試驗方法和統(tǒng)計方法分析該位點與環(huán)境因素聯(lián)合作用對腦梗死發(fā)病的影響，以期有所突破，從遺傳流行病學的角度為腦梗死提供遺傳學病因。

參考文獻

[1]Lucke-Wold BP，Turner RC，Lucke-Wold AN，et al.Age and the metabolic syndrome as risk factors for ischemic stroke：improving preclinical models of ischemic stroke[J].Yale J Biol Med，2012，85(4)：523-539.

[2]Frayling TM，Timpson NJ，Weedon MN，et al.A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity[J].Science，2007，316(5826)：889-894.

[3]Winter Y，Back T，Scherag A，et al.Evaluation of the obesity genes FTO and MC4R and the type 2 diabetes mellitus gene TCF7L2 for contribution to stroke risk：The Mannheim-Heidelberg Stroke Study[J].Obes Facts， 2011，4(4)：290-296.

[4]Loos RJ，Lindgren CM，Li S，et al.Common variants near MC4R are associated with fat mass，weight and risk of obesity[J].Nat Genet，2008，40(6)：768-775.

[5]Carty CL，Buzková P，F(xiàn)ornage M，et al.Associations between incident ischemic stroke events and stroke and cardiovascular disease-related genome-wide association studies single nucleotide polymorphisms in the Population Architecture Using Genomics and Epidemiology study[J].Circ Cardiovasc Genet，2012，5(2)：210-216.

[6]中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-380.

[7]中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南[J].高血壓雜志，2000，8(2)：7-16.

[8]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(5)：390-419.

[9]中國肥胖問題工作組數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.我國成人體重指數(shù)和腰圍對相關疾病危險因素異常的預測價值：適宜體重指數(shù)和腰圍切點的研究[J].中華流行病學雜志，2002，23(1)：10-15.

[10]Strazzullo P，D′elia L，Cairella G，et al.Excess body weight and incidence of stroke：meta-analysis of prospective studies with 2 million participants[J].Stroke，2010，41(5)：e418-426.

[11]Kamimura MA，Carrero JJ，Canziani ME，et al.Visceral obesity assessed by computed tomography predicts cardiovascular events in chronic kidney disease patients[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(9)：891-897.

[12]Bienek R，Marek B，Kajdaniuk D，et al.Adiponectin，leptin，resistin and insulin blood concentrations in patients with ischaemic cerebral stroke[J].Endokrynol Pol，2012，63(5)：338-345.

[13]Kivim?ki M，Smith GD，Timpson NJ，et al.Lifetime body mass index and later atherosclerosis risk in young adults：examining causal links using Mendelian randomization in the Cardiovascular Risk in Young Finns study[J].Eur Heart J，2008，29(20)：2552-2560.

[14]Wang H，Dong S，Xu H，et al.Genetic variants in FTO associated with metabolic syndrome：a meta-and gene-based analysis[J].Mol Biol Rep，2012，39(5)：5691-5698.

[15]Ahmad T，Chasman DI，Mora S，et al.The fat-mass and obesity-associated(FTO)gene，physical activity，and risk of incident cardiovascular events in white women[J].Am Heart J，2010，160(6)：1163-1169.

[16]Chen G，Xu Y，Lin Y，et al.Association study of genetic variants of 17 diabetes-related genes/loci and cardiovascular risk and diabetic nephropathy in the Chinese She population[J].J Diabetes，2013，5(2)： 136-145.

[17]Han X，Luo Y，Ren Q，et al.Implication of genetic variants near SLC30A8，HHEX，CDKAL1，CDKN2A/B，IGF2BP2，F(xiàn)TO，TCF2，KCNQ1，and WFS1 in type 2 diabetes in a Chinese population[J].BMC Med Genet，2010，11：81.

[18]Sull JW，Lee M，Jee SH.Replication of genetic effects of MC4R polymorphisms on body mass index in a Korean population[J].Endocrine，2013，44(3)：675-679.

[19]Dwivedi OP，Tabassum R，Chauhan G，et al.Common variants of FTO are associated with childhood obesity in a cross-sectional study of 3，126 urban Indian children[J].PLoS One，2012，7(10)：e47772.

(本文編輯：賈萌萌)