·論著·

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤47例診治分析

黃強朱成林林先盛劉臣海謝放周杭城

【摘要】目的總結胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pNENs)的診斷及治療經(jīng)驗。方法回顧性分析安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院2002年1月至2013年12月收治的47例pNENs患者臨床資料。采用電話和門診復診的方式進行隨訪，隨訪截止時間為2014年1月31日。采用Kaplan-Meier法對患者生存情況進行分析，并分析影響患者生存期的因素。結果47例患者中男性13例，女性34例，年齡16～74歲，中位年齡45歲。無功能性pNENs 17例，功能性pNENs 30例。B超、CT、MRI檢查的腫瘤檢出率分別為71.8%(28/39)、92.7%(38/41)、75.0%(6/8)。46例行根治性手術，1例行姑息性手術。病理類型包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤41例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌6例。腫瘤分級G1、G2、G3級分別為22、19、6例，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為32、11、4、0例。腫瘤侵犯血管15例，侵犯神經(jīng)18例；檢查淋巴結15例，其中轉移性5例。術后出現(xiàn)胰瘺9例，腹腔積液4例，切口感染4例。隨訪2～144個月，患者1、3、5年的總體生存率分別為94.9%、88.4%、84.4%；G1、G2、G3級5年生存率分別為100%、73.3%、60.0%；TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期5年生存率分別為100%、70.0%、33.3%。腫瘤分級、TNM分期、淋巴結轉移、神經(jīng)侵犯、血管侵犯等因素與pNENs患者預后相關。結論CT是診斷pNENs首選的影像學檢查方法，外科手術是首選的治療手段。手術切除患者可獲得長期生存，腫瘤分級及分期，淋巴結轉移，血管、神經(jīng)侵犯與pNENs患者預后密切相關。

【關鍵詞】胰腺腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌瘤；診斷；治療；預后

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.004

基金項目：國家自然科學基金(81272397)

收稿日期：(2014-08-05)

Diagnosis and treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasmsHuangQiang,ZhuChenglin,LinXiansheng,LiuChenhai,XieFang,ZhouHangcheng.DepartmentofGeneralSurgery,AnhuiProvincialHospital,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China

Correspondingauthor:HuangQiang,Email:13505690601@163.com

Abstract【】ObjectiveTo summarize the experience of diagnosis and treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNENs). MethodsForty-seven patients with pNENs who were treated at Anhui Province Hospital during January 2002 to December 2013 were retrospectively analyzed. They were followed by telephone or clinic interview, and the deadline date was January 31st, 2014. Survival was analyzed with the Kaplan-Meier method, and the prognostic factors for survival were identified. ResultsAmong the 47 patients, there were 13 males and 34 females, aged from 16 to 74 years old, with a median age of 45 years. There were 17 cases of non-functioning pNENs, 30 cases of functioning pNENs. The detection rate of B ultrasound, CT, MRI was 71.8%(28/39), 92.7%(38/41), 75.6%(6/8). Forty-six patients underwent radical surgery, and 1 patient underwent palliative surgery. The pathologic type included 41 cases of pancreatic neuroendocrine neoplasms, 6 cases of neuroendocrine cancer. There were 22, 19, 6 cases of grade G1, G2, G3 lesions, respectively. There were 32, 11, 4 cases of TNM staging Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ, respectively. Vascular structure was invaded in 15 cases, and nerve was invaded in 18 cases. Lymph node was examined in 15 cases, and 5 were

作者單位：230001合肥，安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院普外科膽胰病區(qū)肝膽胰外科安徽省重點實驗室(黃強、朱成林、林先盛、劉臣海、謝放)，病理科(周杭城)

通信作者：黃強，Email：13505690601@163.com

found to have metastatic lesion. After surgery, pancreatic fistula occurred in 9 patients, ascites in 4 patients, wound infection in 4. The follow-up period ranged from 2 to 144 months. The overall 1, 3, 5-year survival rates were 94.9%, 88.4%, and 84.4%. The 5-year survival rates of patients with grade G1, G2, G3 were 100%, 73.3%, 60%; and the 5-year survival rates of patients with TNM staging Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ were 100%, 70.0%, 33.3%. It was showed that TNM staging system, WHO classification, lymph node metastasis, vascular and neural invasion were associated with the prognosis. ConclusionsCT is the imaging test of choice for pNENs, while surgery is the first choice for treatment. Surgical resection of pNENs results in long-term survival. TNM staging, WHO classification, lymphatic metastasis, vascular and neural invasion are closely related to the prognosis of pNENs.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Neuroendocrine tumors;Dignosis;Therapy;Prognosis

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的異質(zhì)性腫瘤，是一種較少見的消化道腫瘤，國外報道其發(fā)病率為0.32/10萬人，約占胰腺惡性腫瘤的1%～2%左右。近年來研究顯示，pNENs發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢[1]。目前國內(nèi)尚缺乏pNENs的全國流行病學數(shù)據(jù)，臨床上對此類腫瘤的認識非常有限。本研究回顧性總結安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院普外科收治的47例pNENs患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、病例資料

收集安徽省立醫(yī)院2002年1月至2013年12月47例經(jīng)病理證實的pNENs患者資料。其中男性13例，女性34例，年齡16～74歲，中位年齡45歲。

二、方法

采用2010年第四版《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》及2013年[2]《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識》對pNEN患者的病理診斷進行復核、分類及分期。分析患者的影像學檢查及手術結果。采用電話和門診復診的方式進行隨訪，隨訪截止時間為2014年1月31日，隨訪時間為2～144個月，平均51個月。

三、統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗；患者生存率采用Kaplan-Meier法進行計算，差異比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結　　果

一、首發(fā)癥狀

47例患者中，首發(fā)癥狀為反復發(fā)作性意識障礙8例，心悸、虛汗14例，癲癇癥狀4例，反復慢性腹瀉3例，皮膚瘙癢伴游走壞死性紅斑1例，上腹部及腰背部疼痛9例，手足麻木1例，黑便伴嘔血1例，體檢或影像學檢查發(fā)現(xiàn)胰腺占位性病變6例。

結合病史及病理診斷，47例患者中無功能性pNENs(non-functional pNENs，NF-pNENs)17例，其中合并多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤(MEN-Ⅰ型)2例；功能性pNENs(functional pNENs, F-pNENs)30例，包括胰島素瘤25例，胰高血糖素瘤2例，胰腺血管活性腸肽瘤2例，胰島細胞增生癥1例。

二、影像學檢查結果

術前行B超檢查39例，CT檢查41例，MRI檢查8例。B超、CT、MRI的病灶檢出率分別為71.8%(28/39)、92.7%(38/41)、75.0%(6/8)。B超主要表現(xiàn)為胰腺實性或囊實性低回聲團塊；CT平掃主要表現(xiàn)為胰腺低密度腫塊，增強掃描時動脈期及門靜脈期持續(xù)強化。MRI主要表現(xiàn)為長的T1、T2信號。

三、手術結果

47例患者中1例因脾血管及小腸系膜血管被腫瘤包繞且胃周圍血管曲張行姑息性胃周圍血管離斷+胃空腸吻合+胰體尾腫瘤微波固化，其余46例根據(jù)腫瘤所在部位采取不同根治性手術方式，包括胰十二指腸切除3例，胰體尾+脾切除21例(其中2例是在腹腔鏡下完成的)，保留脾臟的胰體尾切除4例，胰腺腫瘤剜除術18例。無圍手術期死亡病例。術后并發(fā)胰瘺9例(19.1%)，腹腔積液4例(8.5%)，切口感染4例(8.5%)，均經(jīng)非手術治療后好轉。無膽漏、腸瘺及粘連性腸梗阻等并發(fā)癥。

四、病理結果

47例腫瘤最大徑0.8～16 cm，平均3.7 cm。腫瘤位于胰頭部10例，胰頸部5例，胰體尾部30例，胰腺多發(fā)性2例。病理類型包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤41例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌6例。腫瘤分級G1、G2、G3級分別為22、19、6例，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為32、11、4、0例。腫瘤侵犯血管15例，侵犯神經(jīng)18例；檢查淋巴結15例，其中轉移性5例。核分裂象檢查43例，其中20例10倍鏡下<2個，17例2～20個，6例>20個；Ki-67檢測25例，9例<2%，11例為2%～20%，5例>20%。

五、患者生存時間及影響因素

44例獲得隨訪，失訪3例，隨訪率93.6%。5例死亡，死亡原因均為腫瘤廣泛轉移。2例在術后1年內(nèi)死亡，另外3例分別在術后20、40、46個月后死亡。1、3、5年總生存率分別為94.9%、88.4%、84.4%(圖1A)。其中G1、G2、G3級5年生存率分別為100%、73.3%、60.0%(圖1B)，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期5年生存率分別為100%、70.0%、33.3%(圖1C)。腫瘤分級、TNM分期、淋巴結轉移、神經(jīng)侵犯、血管侵犯等因素與pNENs患者預后相關(表1)。由于死亡病例較少，無法進行多因素Cox回歸分析。

圖1　pNENs患者的總體生存期(1A)、不同分級患者的總體生存期(1B)和不同分期患者的總體生存期(1C)

變量例數(shù)5年生存率(%)χ2值P值年齡(歲) ≤604089.11.4280.232 >60764.3性別 男1376.20.9430.331 女3486.4腫瘤位置 頭部10100.00.0420.837 頸部5100.0 體尾部3075.0 多發(fā)性2100.0腫瘤分級 G122100.09.0320.003 G21973.3 G3660.0TNM分期 Ⅰ32100.011.7670.001 Ⅱ1170.0 Ⅲ433.3血管侵犯 有1547.613.5230.000 無32100.0神經(jīng)侵犯 有1858.212.6200.000 無29100.0淋巴結轉移 有525.06.9210.009 無1066.7

討　　論

由于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名、分類的混亂和不統(tǒng)一，以及診斷和治療缺乏規(guī)范，使pNENs的早期診斷率低，導致確診時往往已出現(xiàn)轉移，病死率居高不下。pNENs臨床按有無激素分泌過多產(chǎn)生相關癥狀分為F-pNENs與NF-pNENs。這兩者在形態(tài)學上并無差異，但F-pNENs因腫瘤細胞過度分泌激素和活性胺，從而引起相應的臨床綜合征[2]。目前臨床報道，NF-pNENs為常見腫瘤，約占75%[3]。然而本研究結果顯示F-pNENs更為常見，約占63.8%(30/47)，原因可能是NF-pNENs無特異性臨床癥狀而未被人們所注意，多在體檢時意外發(fā)現(xiàn)。由于NF-pNENs的惡性程度較高，臨床應引起重視。本研究中6例神經(jīng)內(nèi)分泌癌均為NF-pNENs。

pNENs臨床診斷主要依靠定性及定位診斷。在F-pNENs中，定性診斷尤為重要，如胰島素瘤主要根據(jù)典型的Whipple三聯(lián)征診斷：空腹時出現(xiàn)低血糖癥狀，空腹或發(fā)作時血糖低于2.8 mmoL/L，進食或靜脈注射葡萄糖后癥狀迅速緩解。本組中25例以Whipple三聯(lián)征為首發(fā)表現(xiàn)，最終病理確診為胰島素瘤。影像學檢查的定位診斷中，CT對本病的診斷及鑒別診斷有重要的參考價值。它顯示腫瘤為囊性或囊實性腫塊，增強時可見腫瘤邊緣和實質(zhì)部分有增強效應，?？梢娔[瘤內(nèi)出血、鈣化，這是其特征性表現(xiàn)。CT還可清晰顯示腫塊與大血管之間的關系，以及腫塊與周圍臟器的關系，便于術前判斷腫瘤可否切除。中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制定的胰腺內(nèi)分泌腫瘤的診斷和外科治療指南[4]將CT檢查作為影像學檢查的首選，B超檢查可作為基本篩查手段。本研究結果同樣顯示CT檢查的檢出率明顯高于B超及MRI。對于多發(fā)胰島素瘤的患者，目前的影像學檢查手段很難發(fā)現(xiàn)所有的腫瘤，特別是較小的腫瘤。此時術中探查結合術中超聲和術中血糖檢測顯得尤為重要。

pNENs一經(jīng)診斷，除非有遠處轉移及存在不適合手術的合并癥，應予以手術切除，這也是目前唯一可能治愈pNENs的方法。由于pNENs生長緩慢，即使是惡性pNENs，積極治療也可獲得長期存活。本組患者術后1、3、5年的總體生存率分別為94.9%、88.4%、84.4%，與國內(nèi)外文獻報道基本一致[5-6]。但腫瘤的分級越高、分期越晚，則患者的預后越差。本研究單因素分析的結果也證實這點。手術方式應根據(jù)腫瘤的位置、大小及性質(zhì)決定，各類手術技巧臨床均較成熟，手術的安全性較高。但胰瘺仍是其主要并發(fā)癥，本組有9例術后出現(xiàn)胰瘺，其中5例發(fā)生在胰腺腫瘤剜除術，因此臨床應嚴格掌握腫瘤剜除術的指征。目前認為剜除術適用于惡性潛能低、腫瘤體積較小、孤立、位于胰腺較淺表部位、包膜完整、與主胰管間有正常胰腺組織、未侵犯主胰管的pNENs，最常用于胰島素瘤。直徑<2 cm的腫瘤可以安全地行剜除術[7-8]。近年來，越來越多的資料顯示腹腔鏡手術在該疾病的治療中具有良好的近期治療效果，特別是腫塊位于胰腺表面或胰腺體尾部。本組有2例行腹腔鏡胰體尾+脾切除，術后均取得良好療效。因此，完善術前評估，對于具有豐富腹腔鏡及胰體尾手術經(jīng)驗的術者，腹腔鏡胰腺手術治療pNENs不失為安全、有效的手術方式[9]。

本研究的單因素分析結果還顯示淋巴結轉移、神經(jīng)及血管侵犯是影響pNENs預后的重要因素。既往的臨床實踐不重視pNENs手術標本中的淋巴結檢查，導致淋巴結轉移對pNENs預后的影響有不同的臨床結論。本組病例的病理檢查也只檢查15例淋巴結，但發(fā)現(xiàn)5例發(fā)生轉移，其中NF-pNENs 9例中4例有轉移，F(xiàn)-pNENs 6例中1例有轉移。生存期分析結果顯示，有淋巴結轉移的5年生存率明顯低于無轉移者，提示淋巴結轉移與pNENs的預后有密切聯(lián)系。因此，臨床上應重視pNENs的淋巴結清掃。最新的指南建議對于F-pNENs，除胰島素瘤外，均需常規(guī)行淋巴結清掃。>2 cm的NF-pNENs需行淋巴結清掃，而<2 cm的是否行淋巴結清掃目前仍存在爭議[7]。腫瘤經(jīng)神經(jīng)及血管發(fā)生浸潤和轉移是惡性pNENs顯著的特征。本研究結果發(fā)現(xiàn)，有神經(jīng)侵犯和血管侵犯的患者預后不良。盡管pNENs術后復發(fā)率較低，但對于術中發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較大且呈浸潤性生長時，應在切除腫瘤的同時重視對腫瘤周圍神經(jīng)組織及血管的清除，盡可能降低腫瘤細胞經(jīng)神經(jīng)及血管組織發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉移率。

參考文獻

[1]Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundren years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(18):3063-3072.

[2]2013年中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識專家組. 中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識(2013版)[J]. 中華病理學雜志, 2013,10(42):691-694.

[3]樓文暉.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤初治治療策略[J].中華消化外科雜志,2014,13(10):760-762.

[4]中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組. 胰腺內(nèi)分泌腫瘤的診斷和外科治療指南(討論稿)[J]. 中華外科雜志, 2009,47(5):339-341.

[5]Strosberg JR, Cheema A, Weber J, et al. Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neurendocrine tumors[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(22):3044-3049.

[6]Pomianowska E, Gladhaug IP, Grzyb K, et al. Survival following resection of pancreatic endocrine tumors: importance of R-status and the WHO and TNM classification systems[J]. Scand J Gastroenterol, 2010, 45(7-8):971-979.

[7]Kulke MH, Engstrom PF, Pillarisetty VG, et al. Neuroendocrine tumors, version I. 2014[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015,13(1):78-108.

[8]中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組.胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療指南(2014版)[J].中華消化外科雜志,2014,13(12):919-922.

[9]張人超, 牟一平, 徐曉武, 等. 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治分析[J]. 中華外科雜志, 2013,51(9):784-787.

(本文編輯：呂芳萍)