·短篇論著·

局部晚期胰腺癌新輔助化療有效性及安全性的Meta分析

賈燕華楊蘭平

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，預后差，死亡率與發(fā)病率之比為0.99，中位生存時間僅為5～8個月，5年生存率低于5%[1]。由于臨床上約30%～40%患者在確診時已屬局部晚期，無手術指征。對這些患者進行新輔助治療，有可能使腫瘤降期，重新獲得根治性切除的機會。目前對應用新輔助化療或聯(lián)合放、化療方式存有爭議。國內(nèi)外的研究以聯(lián)合放、化療的方式為多，但因其血液毒性和胃腸毒性等不良反應較大，致患者不能得到足夠的化療劑量，從而影響療效；同時對未發(fā)現(xiàn)已有微小轉(zhuǎn)移灶而誤診為局部晚期的患者，聯(lián)合放、化療是弊大于利的。為此，本研究Meta分析近20年局部晚期胰腺癌患者采用新輔助化療臨床試驗的文獻，以期為胰腺癌治療方式的選擇提供一定的參考依據(jù)。

一、資料與方法

1．納入和排除標準：納入標準：(1)對局部晚期胰腺癌患者先行單一靜脈化療，而后重新分期，選中合適病例予以手術探查或切除的前瞻性臨床試驗，且經(jīng)注冊或倫理委員會會審查通過；(2)化療采用癌癥網(wǎng)(national comprehensive cancer network, NCCN)推薦的以5-氟尿嘧啶(5-FU)或吉西他濱(GEM)為基礎的不同藥物、不同劑量的靜脈化療。排除標準：化療前接受了放療、免疫治療、生物治療的研究以及個案報道。參照PRISMA清單[2]，主要觀察終點為手術切除率，R0切除率；次要觀察終點為腫瘤反應率(CR、PR、SD、PD)，中位生存期(OS)，綜合分析局部晚期胰腺癌患者新輔助化療療效。

2．檢索策略：使用中文檢索詞“胰腺癌”、“新輔助化療”、“術前化療”、“誘導化療”、“手術”；英文檢索詞“neoadjuvant chemotherapy”or “preoperative chemotherapy”，“pancreatic cancer” or “pancreatic neoplasm” or “pancreatic carcinoma”，“clinical trial” or “study”在CNKI 中國期刊全文、萬方、維普、Google學術、 PubMed、EBSCO及Web of science數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索限制語種為中文和英文?？紤]到部分文獻可能未被收錄，在閱讀文獻時詳細閱讀參考文獻以補充可能遺漏的文獻。檢索時間為1994年1月1日至2014年6月30日。

3．質(zhì)量評價：參照Cochrane圖書館提供的工作手冊中關

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.02.012

作者單位：545600柳州，廣西科技大學第二附屬醫(yī)院(柳州腫瘤醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科

通信作者：賈燕華，Email: 13633095654@163.com

于非隨機對照試驗方法學的介紹，并采用質(zhì)量指數(shù)(quality index，QI)，即用Downs & Black文獻質(zhì)量評估工具對文獻質(zhì)量進行評價[3]，最高為32分，≥15分表示該文獻質(zhì)量較好，否則較差。

4．統(tǒng)計學處理：用R 2.15(R foundation for statistical computing)軟件包的metaprop計算百分率[4]，計算95%可信區(qū)間(CI)。各試驗組間的異質(zhì)性采用Q檢驗和I2檢驗。若同質(zhì)性好(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型(fixed effects model)行Meta分析；若同質(zhì)性不好(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機效應模型(random effects model)行Meta分析；若各研究提供的數(shù)據(jù)不能行Meta分析，則只對其作描述性的定性分析。

二、結(jié)果

1．文獻檢索結(jié)果：納入6篇文獻共201例患者。各文獻均為前瞻性、單臂研究，患者中位年齡、腫瘤分期相近(表1)。

2．腫瘤治療反應：6篇文獻均統(tǒng)計了完全緩解(CR)、部分緩解(PR)例數(shù)。CR為1%(3/201)，95%CI為0～3%；PR為23%(48/201)，95%CI為17%～30%(圖1)。5篇文獻報道了疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)例數(shù)。SD為57%(90/163)，95%CI為39%～75%；PD為11%(18/163)，95%CI為6%～16%。

3．手術切除率和R0切除率：6篇文獻均統(tǒng)計了手術切除率。經(jīng)新輔助化療后獲得手術的人數(shù)占接受新輔助化療總?cè)藬?shù)的33.8%，95%CI為17.9%～51.6%(圖2)。5篇文獻報道了R0切除率。R0切除率為82%，95%CI為69%～93%(圖3)。

4．生存期：由于原始數(shù)據(jù)提供不充分，中位生存期不能進行Meta分析。Todd等[5]報道，38例手術中6例切除腫瘤，中位生長期28個月(11～53個月)；32例未切除，中位生存期13個月(1～50個月)。Isacoff等[6]報道，50例手術中6例切除腫瘤，中位生存期39個月；44例未切除，中位生存期13.8個月。Sahora等[7]報道，25例手術中8例切除，中位生存期13.6個月；17例未切除，中位生存期12.2個月，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.276)。Sahora等[8]另一報道的33例手術中13例切除，中位生存期22.3個月；20例未切除，中位生存期12.1個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。Lee等[9]報道43例手術中17例切除，中位生存期23.1個月；26例未切除，中位生存期13.2個月，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)。Tinchon等[10]報道12例手術中10例切除，2例未切除，中位生存期11.6個月。

表1　納入文獻的基本特征

注：納入的6篇文獻中僅Tinchon等的1篇質(zhì)量評分為10分，質(zhì)量相對較差，其余5篇評分均為16或17分，質(zhì)量較好。-：未提供數(shù)據(jù)

圖1　新輔助化療后部分緩解率的森林圖

圖2　新輔助化療后手術切除率的森林圖

5．文獻的偏倚和敏感分析：漏斗圖(圖3)顯示，6個圓點中有2個散落在漏斗外，提示文獻存在偏倚。將納入文獻逐一排除后對剩余的文獻進行Meta分析，結(jié)果變化不大，具有一定的可靠性。

討論胰腺癌新輔助治療為近年來胰腺癌治療的研究熱點。當然，理論上的優(yōu)劣必須要臨床隨機對照試驗來證明。然而唯一一個比較胰腺癌新輔助治療和手術與單純手術的隨機對照試驗(NCT00335543)由于招募患者工作進展太慢致研究未果而結(jié)束[11-12]。沒有胰腺癌新輔助化療高質(zhì)量的Ⅲ期臨床試驗的原因可能為：(1)術前組織病理學診斷較困難；(2)缺乏標準的、廣泛接受的胰腺癌可切除標準；(3)需要多學科的參與等[13]。但是，臨床上已涌現(xiàn)出對局部晚期胰腺癌新輔助化療的各種研究試驗，也說明對此進行Meta分析工作是必要的。本研究是目前對局部晚期胰腺癌新輔助化療以手術切除、R0切除為主要觀察終點的第一個Meta分析。

圖3　新輔助化療后手術切除率比較的倒漏斗圖

本結(jié)果證實了局部晚期胰腺癌患者可以從新輔助化療中獲益。新輔助化療的有效率(RR)為24%，疾病控制率(DCR)達80%，使1/3的局部晚期胰腺癌患者重新獲得根治性切除的機會，其中 R0切除率高達82%。至于手術患者是否較未手術患者獲得生存益處尚需進一步研究。2010年Gillen等[14]報道，對局部晚期胰腺癌新輔助治療，給予吉西他濱、5-FU、絲裂霉素-C或鉑類化合物等不同方案治療的同時給予24～63Gy的同步放射治療，其后的腫瘤切除率為33%，其中78%獲得R0切除，手術切除者與未手術者的中位生存期分別為20.5和10.2個月。2011年Assifi等[15]對134例局部晚期胰腺癌患者選用以5-FU或吉西他濱為基礎的化療方案加30～50.4Gy的放療量，結(jié)果治療后的手術切除率為31.6%， 其中80.6%獲得R0切除，手術切除者的中位生存期達22.3個月，而未手術者的中位生存期不到11.2個月。根據(jù)手術切除率和R0 切除率，單獨化療獲得了與新輔助放化療相當?shù)氖中g切除率。當然，單獨化療和聯(lián)合放化療孰優(yōu)孰劣，與根治性切除術后輔助性放療的地位尚未明確一樣，尚需隨機對照試驗進一步明確[16]。 放療在局部晚期胰腺癌新輔助治療中的作用也需進一步研究。

本Meta分析也存在一些局限性：(1)無Ⅲ期臨床試驗，且研究病例數(shù)較少；(2)所納入的文獻存在發(fā)表性偏倚，對于灰色文獻和其他語種的文獻以及未發(fā)表文獻存有漏檢現(xiàn)象。

參考文獻

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收稿日期：(2014-11-18)

(本文編輯：屠振興)