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黃酮類化合物的藥動學和藥理作用研究進展

方一杰1，徐巖成2，安毛毛3，王芳1，姜遠英2*

(1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院藥理學教研室，沈陽 110016；2.第二軍醫(yī)大學藥學院新藥研究中心，上海 200433；3.同濟大學醫(yī)學院生理學教研室，上海 200092)

[摘要]黃酮類化合物是一類多酚化合物，是植物在長期自然選擇過程中產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，廣泛存在于植物的各個部位。由于黃酮類化合物特殊的化學結(jié)構，使其具有多種生理活性，如抗氧化、調(diào)脂等作用，研發(fā)該類藥物對防治疾病、維護健康有積極意義。本文從黃酮類化合物的化學結(jié)構、藥動學特點、藥理作用及機制等方面對其研究進展進行綜述，為黃酮類化合物的進一步開發(fā)利用提供參考。

[關鍵詞]黃酮類化合物；化學結(jié)構；藥代動力學；藥理作用；綜述

[中圖分類號]R285[文獻標志碼]A

DOI：10.5428/pcar20150102

作者簡介方一杰(女)，碩士生.

[收稿日期]2014-09-10

Research advances in pharmacokinetics and pharmacological effects of flavonoids

FANG YiJie1,XU YanCheng2,AN MaoMao3,WANG Fang1,JIANG YuanYing2*(1.Department of Pharmacology,School of Life Science and Biotechnology,Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016,China;2.Center of New Drug Research and Development,School of Pharmacy,Second Military Medical University，Shanghai 200433,China;3.Department of Physiology,School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200092,China)

ABSTRACT[]Flavonoids, which are polyphenol compounds, are secondary metabolites of plants, generated in the long process of evolution, and are widely distributed in all parts of plants. Due to the special chemical structures of the compounds, they have various biological effects, e.g. effective in anti-oxidation, regulating lipid level,etc. Therefore, they are of positive significance to the promotion of human health. This paper made a comprehensive review on the chemical structure, pharmacokinetic features and pharmacological effects and possible mechanism involved, so as to provide theoretical evidences for further research and development of flavonoids.

[KEY WORDS]flavonoids; chemical structure; pharmacokinetics; pharmacological action; review

[Pharm Care Res，2015，15(1): 6-9]

E-mail: fyj1006@126.com

*通信作者(Corresponding author)：姜遠英，E-mail:13761571578@163.com

黃酮類化合物(flavonoids)是一類多酚化合物，主要存在于蕓香科、唇形科、豆科、傘形科、銀杏科和菊科植物中。近年研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物具有抗氧化、調(diào)節(jié)血脂等多種生理活性。本文對黃酮類化合物的藥動學及藥理作用研究進展進行綜述。

1黃酮類化合物的結(jié)構特征

圖1　黃酮類化合物的化學結(jié)構分類 Figure 1　The chemical structure classification of flavonoids

黃酮類化合物又稱生物類黃酮(bioflavonoids), 是由兩個具有酚羥基的芳香環(huán)通過中央三碳鏈相互作用連接而成的一系列化合物[1](見圖1)，其基本母核為苯并吡喃酮(C6-C3-C6)。自然界中的黃酮類化合物大多數(shù)以其糖苷形式存在，如葡萄糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、蕓香糖苷等；黃酮醇是最重要的一類，它廣泛分布于雙子葉植物中。

2黃酮類化合物的藥動學

2.1生物利用度雖然黃酮類化合物有很高的藥用價值，但其生物利用度不高。因此，提高生物利用度對于黃酮類化合物發(fā)揮作用尤為重要。黃酮類化合物的生物利用度因種類及分子量的不同而不同，當黃酮類化合物的結(jié)構比較復雜或分子量較大時，生物利用度可能會更低[2]。多聚原花青素分子量較大，幾乎不被人體吸收，相反，二聚體蘋果原花青素可被消化道吸收，并且血漿中也存在游離的蘋果原花青素。

黃酮類化合物的生物利用度還取決于分子中糖的類型，該類化合物的糖苷主要是3′或7′-O-葡萄糖苷。研究表明，槲皮苷的吸收幾乎是其相應苷元的兩倍[3]。槲皮苷的高生物利用度也許與小腸中去糖基化過程或載體轉(zhuǎn)運有關[4]。已有研究表明，在線蟲體內(nèi)，槲皮素-3-O-葡萄糖苷比槲皮素的吸收更好，并且槲皮素易化擴散的吸收機制比被動擴散更為重要。但在人的胃腸道內(nèi)，槲皮苷也存在跨膜轉(zhuǎn)運吸收的形式[5]。

2．2代謝對于大部分黃酮類化合物而言，肝臟和消化道是其代謝的主要場所。大多數(shù)黃酮類化合物及其衍生物通常在小腸和肝臟發(fā)生硫酸化、甲基化和糖基化反應，在血漿和肝臟中形成結(jié)合代謝物。黃酮類化合物在小腸、肝臟、結(jié)腸中發(fā)生結(jié)合反應后，全部變?yōu)槠銸-葡萄糖苷酸、硫酸酯、O-甲酯，這是黃酮類化合物在肝臟中最典型的代謝方式[2]。槲皮素及其不同的苷在大鼠和人的血漿及尿中，除少數(shù)以原型存在外，其他均以葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸結(jié)合物的形式存在。其主要結(jié)合產(chǎn)物有3′-O-甲基槲皮黃酮、槲皮黃酮-3-O-葡萄糖苷酸、槲皮黃酮-3′-O-硫酸鹽。大鼠膽汁和尿液中黃芩素代謝物濃度遠高于原型藥物[6]。黃芩素在肝臟中的代謝產(chǎn)物主要有黃芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、6-O-甲基-黃芩素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷等7種。有研究發(fā)現(xiàn)，健康志愿者服用黃芩提取物后，尿液中未能檢測到原型藥物黃芩素，但能檢測到黃芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、黃芩素7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、黃芩素7-O-硫酸化物[7]。在肝臟中被代謝后，黃酮類化合物的結(jié)合型——葡萄糖苷酸和硫酸鹽衍生物可以促進黃酮類化合物在尿液和膽汁中的排泄。黃酮類葡萄糖苷酸重新進入肝腸循環(huán)，被腸道的微生物菌群水解為苷元，苷元進而被分解成小分子化合物被人體吸收。

3黃酮類化合物的藥理作用

3.1黃酮類化合物的調(diào)脂作用黃酮類化合物通過影響脂質(zhì)吸收、合成、代謝等途徑來發(fā)揮其調(diào)脂作用。最新臨床研究表明，富含黃酮類化合物的葡萄和草莓可以通過抑制血小板聚集，降低低密度脂蛋白(LDL)的氧化，減少氧化應激反應和炎癥反應，起到心血管保護作用[8]。多項動物實驗表明，黃酮類化合物可以降低正常及糖尿病動物血清三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的含量，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的含量。已有研究表明，大豆異黃酮能顯著降低血清總膽固醇及LDL水平，并且LDL的降低程度在高脂模型中更明顯。棉花皮苷可以顯著降低肝臟中總膽固醇含量，使人體肝癌細胞HepG2的LDL受體蛋白表達呈時間和劑量依賴增長。免疫印跡實驗分析顯示，棉花皮苷通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路后上調(diào)LDL受體的表達，促進脂質(zhì)代謝，進而起到降血脂的作用。柿子黃酮可通過上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)基因和膽固醇 7α羥化酶(CYP 7A1)基因的表達，下調(diào)脂蛋白受體的表達來促進膽汁酸的排泄[9]。蓮屬科植物葉子中富含黃酮類化合物(NLF)，已有研究表明，它可以高度抑制豬的胰脂肪酶、α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶的活性[IC50分別為(0.38±0.022)、(2.20±0.18)、(1.86±0.018) mg/ml]。最新的體內(nèi)實驗研究表明，NLF可以顯著降低總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、丙二醛水平，并且可以升高HDL-C水平，進而發(fā)揮其調(diào)脂作用。另外，NLF還可以減輕由于高脂飲食引起的肝臟脂質(zhì)堆積[10]。綠茶中的兒茶素有抗動脈粥樣硬化和抗高膽固醇血癥的作用。柑桔素通過降低肝臟極低密度脂蛋白的合成和分泌起到降脂作用。給予胰島素抵抗的LDL受體缺失小鼠柑桔素，可以有效治療其血脂異常。在人體Caco2細胞體外實驗中，給予槲皮素也可抑制載脂蛋白B(ApoB)的分泌，在HepG2細胞的體外實驗中，給予另一種黃酮類化合物紅橘素，也可產(chǎn)生降脂作用[11]。

3.2抗氧化和清除自由基作用黃酮類化合物結(jié)構中的2,3雙鍵和4位羰基以及3或5位羥基對其抗氧化作用有重要貢獻。黃芩中已知的黃酮類成分大多具有酚羥基結(jié)構，因此是較好的抗氧化劑。從中藥黃芩中提取出的黃芩苷有清除各種自由基的功能。多項研究發(fā)現(xiàn)，黃酮類化合物 B環(huán)的鄰二酚羥基可促進其抗氧化活性。有B環(huán)鄰二酚羥基的黃酮類化合物有進一步形成更穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵的可能，從而使新形成的自由基中間體更為穩(wěn)定，進而阻止反應的進一步發(fā)展[12]。

3.3抗菌作用黃芩苷在體外有良好的抗白念珠菌作用，經(jīng)8 μg/ml黃芩素處理的白念珠菌細胞超微結(jié)構有所改變，核異常，染色質(zhì)固縮，向核四周凝集，細胞質(zhì)中有空泡產(chǎn)生，另外分裂細胞多處于兩細胞粘連狀態(tài)[13]。近期研究表明，黃芩素與氟康唑合用能夠協(xié)同抑制白念珠菌生物被膜的形成，進而起到抗白念珠菌的作用[14]。甘草中黃酮類化合物中抗菌成分較多，其黃酮單體化合物查兒酮A、查兒酮B、光果烯、光果定等對金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、白念珠菌等均有抑制作用，還對毛霉、黑曲霉有抑制作用[15，16]。

3.4抗腫瘤作用黃酮類化合物及其類似物可以用于治療乳腺癌[17]、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等。黃酮類化合物可以作為抗氧化劑和雌激素；調(diào)節(jié)與致癌作用相關的CYP1和ABC蛋白家族；誘導細胞凋亡，抑制細胞周期，并且調(diào)節(jié)其他與癌癥發(fā)展過程相關的信號通路。黃酮類化合物可損壞HepG2細胞線粒體的功能，對細胞代謝產(chǎn)生影響，進而產(chǎn)生抗細胞增殖作用[18]。

3.5對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用黃酮類化合物對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用。它可以有效抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，并且抑制效應隨濃度增加而增加。黃酮類化合物可作為鈣離子通道拮抗劑，抑制KCl、去甲腎上腺素、5-羥色胺等引起的鈣離子增高，從而對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用?？鄥⒅悬S酮類化合物可促進血紅素加氧酶-1(HO-1)的表達，對谷氨酸所致神經(jīng)毒性產(chǎn)生保護作用。β-分泌酶與阿爾茨海默病的起因密切相關，抑制β-分泌酶活性可能有效治療阿爾茨海默病，苦參中的薰衣草基黃烷酮化合物有較強的抑制β-分泌酶活性的作用[19]。許多研究把黃酮類化合物與GABAA受體苯二氮結(jié)合位點及其體內(nèi)藥理作用聯(lián)系起來，二者具有高親和性,在小鼠體內(nèi)能夠抑制電刺激引起的癲發(fā)生[20]。已證明GABA-T是神經(jīng)激活藥物的一個新靶點。在眾多黃酮類化合物中，黃芩素是GABA-T最有效的抑制劑，它的IC50值約為12.8 μmol/L，比4-羥基苯甲醛的IC50值更低。所以，黃酮類化合物對GABA-T的抑制作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護至關重要[21]。黃酮類化合物有潛在的抗抑郁作用。槲皮黃酮可抑制單胺氧化酶A的活性，這是其抗抑郁作用的主要機制之一。在小鼠強迫游泳實驗中，與對照組相比，黃酮類化合物槲皮黃酮3-O-木糖苷(12 mg/kg)、蘆丁(4.4 mg/kg)、槲皮素(1.4 mg/g)和橘皮苷(0.7 mg/g)，均可顯著降低小鼠在水中的不動時間，顯著誘導抗抑郁作用，且口服給藥相對安全[22]。

4含有黃酮類化合物的藥物

有藥用價值的黃酮類化合物很多，如銀杏葉制成的舒血寧片含有黃酮類和雙黃酮類，用于冠心病、心絞痛的治療。乙氧黃酮片又名心脈舒通或立可定，化學名為黃酮-7-氧醋酸乙酯，為冠脈擴張劑，能選擇性地擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，但不增加心肌耗氧量，可用于緩解心絞痛癥狀,降低血膽固醇。曲克蘆丁片又名維腦路通，用于腦血管疾病效果良好，它能抑制血小板的聚集，可防止血栓形成，同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫。

心達康片的主要成分為醋柳總黃酮，在緩解心絞痛、改善心功能、對缺血性心臟病心電圖的恢復和臨床癥狀改善等方面療效確切而顯著，并且病人服藥期間未發(fā)現(xiàn)副作用，證明其臨床使用是較為安全的。醋柳總黃酮還有降低膽固醇的效果，對肝、腎功能無損害。臨床研究表明, 心達康片治療冠心病、心絞痛消失率可達81.4%, 單純緩解率15.7%, 總有效率達 97.1%, 心功能改善率達86.9%, 缺血性心臟病心電圖改善總有效率71.8%。經(jīng)四川省華西醫(yī)科大學附屬醫(yī)院等9家醫(yī)院及包括北京、上海在內(nèi)的全國各地20 多家醫(yī)院的心內(nèi)科近5000例病例臨床驗證,心達康片治療缺血性心肌病療效顯著,是很有前途的新藥[23]。

5結(jié)語

黃酮類化合物廣泛的藥理作用使其倍受矚目，尤其是其抗氧化作用和降脂作用，對多種疾病有預防及治療作用。近年來的研究結(jié)果一致認為，黃酮類化合物使用相對安全，可作為純天然保健食品資源，但黃酮類化合物的作用機制還有待進一步研究。

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[修回日期]2015-01-29

[本文編輯]陽凌燕

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