劉君 溫福剛 李彬

[摘要] 目的 探討雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療大腸癌的療效及安全性評價。 方法 選擇2011年6月～2014年12月間的78例經(jīng)FOLFOX方案一線化療失敗的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，隨機分為FOLFIRI組和雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組。FOLFIRI組38例，予FOLFIRI方案化療；雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組40例，予雷替曲塞聯(lián)合伊立替康化療。兩組均至少治療2個周期，觀察療效、不良反應，并隨訪觀察中位無疾病進展生存期（MPFS）、1年生存率。結(jié)果 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組的有效率42.50%，明顯高于FOLFIRI組（13.16%），差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；雷替曲塞聯(lián)合伊立替康組的MPFS為6個月，高于FOLFIRI組3個月，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組胃腸道不適、粒細胞減少、腹瀉等不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期大腸癌療效肯定，安全性好，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 伊立替康；雷替曲塞；晚期大腸癌；二線治療

[中圖分類號] R735.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）34-0071-03

Effect of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer

LIU Jun WEN Fugang LI Bin

Eight Ward， Department of Medical Oncology， Anshan Tumor Hospital in Liaoning Province， Anshan 114031， China

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and toxicity of irinotecan combined with raltitrexed as second-line chemotherapy in the treatment of advanced colorectal cancer. Methods A total of 78 patients with advanced colorectal cancer who had received FOLFOX first-line therapy but had relapsed or progressed from June 2011 to December 2014 were selected. All patients were randomly divided into FOLFIRI group （n=38） and irinotecan combined with raltitrexed group（n=40）. The patients in FOLFIRI group were treated with FOLFIRI chemotherapy， and the patients in irinotecan combined with raltitrexed group were given irinotecan and raltitrexed. All patients were given two cycles of chemotherapy at least. Then the efficacy， toxicity， median progression-free survival （MPFS） and one year survival rate were evaluated. Results The effective rate in irinotecan combined with raltitrexed group was 42.50%， significantly higher than that of 13.16% in the FOLFIRI group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The MPFS in irinotecan combined with raltitrexed group were 6 months， significantly higher than that 3 months in the FOLFIRI group， but the difference had no statistically significant （P>0.05）. The toxicities included gastrointestinal reaction， neutropenia and diarrhea had no significant difference between two groups（P>0.05）. Conclusion Irinotecan combine with raltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced colorectal cancer is effective and well tolerance.

[Key words] Irinotecan； Raltitrexed； Advanced colorectal cancer； Second-line chemotherapy

大腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，起源于大腸黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈上升趨勢[1]。大腸癌對化療的敏感性相對較高，仍然是晚期大腸癌的主要治療手段。長期以來，以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如FOLFOX或FOLFIRI是晚期大腸癌的一線化療方案，治療有效率<60%[2，3]。對于一線化療失敗的患者，目前尚缺乏標準的化療方案。雷替曲塞為一種新型抗腫瘤藥物，其作用機制為直接抑制胸苷酸合成酶，較氟尿嘧啶類有更好的療效和相對較少的不良反應。本研究用FOLFIRI治療方案為對照，研究雷替曲塞聯(lián)合伊立替康（CPT-11）二線治療晚期大腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我科于2011年6月～2014年12月間收治78例經(jīng)FOLFOX方案一線化療失敗的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性大腸癌患者。78例患者病理均為腺癌，其中結(jié)腸癌45例，直腸癌33例。男48例，女30例，年齡35～72歲，中位年齡52歲。肺轉(zhuǎn)移12例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，肝肺同時轉(zhuǎn)移1例。78例患者隨機分為FOLFIRI組和雷替曲塞聯(lián)合伊立替康（CPT-11）組，其中FOLFIRI組38例，CPT-11聯(lián)合雷替曲塞組40例。兩組患者在性別、年齡、病程、轉(zhuǎn)移等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準[4]

臨床診斷確診為大腸癌；既往接受過FOLFOX方案化療但失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移者，且已經(jīng)停止化療1個月以上，既往均未使用過雷替曲塞；影像學證實無法手術(shù)切除；年齡33～75歲；預計生存期>3個月；KPS評分>70分；血常規(guī)、肝腎功能無化療禁忌證；無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶；無完全性腸梗阻；有明確的觀察指標。

1.3 化療方案[5]

研究藥物來源：伊立替康（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20068128，規(guī)格：5 mL∶100 mg）；亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H0000 584，規(guī)格：10 mL∶100 mg亞葉酸）；注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20090325，規(guī)格：2 mg）。

FOLFIRI組的化療方案為：伊立替康（160～180）mg/m2，靜脈滴注90 min，d1；亞葉酸鈣0.1 g 靜脈滴注d1～5；5-FU 500 mg/m2，靜脈滴注d1～5。雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的化療方案：伊立替康（160～180）mg/m2，靜脈滴注90 min，d1；雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注15 min，d1。兩組患者均給予止吐藥預防化療引起的嘔吐，予阿托品0.5 mg 肌注預防伊立替康引起的腹瀉。每3周重復用藥一次，應用2個周期評價療效，直至疾病進展或患者不能耐受化療相關(guān)的毒性。

1.4 療效與不良反應評價標準[6]

應用WHO實體瘤近期客觀療效評價標準，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并持續(xù)4周；部分緩解（PR）：腫瘤縮小≥50%，持續(xù)4周無新的病變；穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮小或增大≤50%；進展（PD）：腫瘤增大>50%。有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。所有患者均至少完成2個周期的治療，并于2個周期后進行首次療效評估，其后每2個周期評價一次，未完成2周期的患者按照出組病例處理。并在以后的每1～2個月隨訪1次，直至疾病進展，記錄中位無疾病進展時間（MPFS）?；熎陂g所出現(xiàn)的不良反應按照美國國立癌癥研究所（NCI）抗癌藥物不良反應分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，應用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組均無患者出組。FOLFIRI組的有效率13.16%，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的有效率42.50%，兩組有效率比較差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。疾病進展時間：FOLFIRI組MPFS為3個月，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11組的MPFS為6個月，兩組MPFS比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見封三圖7。

表1 兩組患者療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者不良反應比較

兩組患者在化療期間出現(xiàn)的不良反應主要為消化道不適和血液系統(tǒng)毒性，多為Ⅰ～Ⅱ度。特殊的不良反應為伊立替康引起的延遲性腹瀉，也多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)規(guī)范使用洛哌丁胺治療后均能較好控制，無患者因腹瀉而出組。兩組患者經(jīng)治療后所出現(xiàn)的不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

多年來，晚期大腸癌多采用以5-FU或其類似物為基礎(chǔ)的化療方案。如FOLFOX和FOLFIRI等。但對于經(jīng)一線化療方案治療失敗的患者，需實施安全有效的二線治療方案，但二線標準化療方案目前尚未確立[7]。如O'Neil等[8]研究結(jié)果顯示，用FOLFOX方案治療經(jīng)5-FU化療失敗的大腸癌患者的有效率低于30%。國內(nèi)有文獻報道，經(jīng)FOLFOX方案治療失敗的晚期大腸癌患者，采用FOLFIRI方案的有效率為16.7%～20.0%[9，10]。因此，探索新的、安全有效的二線化療方案迫在眉睫。

伊立替康（Irinotecan， CPT-11）為喜樹堿的人工合成衍生物，特異性抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（Topo-1）。其抗腫瘤的作用機制為通過與DNA和拓撲異構(gòu)酶形成的復合體結(jié)合，導致DNA鏈的單鏈斷裂，最終導致細胞的死亡[5，11]。CPT-11的抗腫瘤譜較廣，與5-FU/LV聯(lián)合的化療方案FOLFIRI用于大腸癌的治療[12]。

雷替曲塞為細胞毒類化療藥，主要通過抑制胸腺嘧啶合成酶（TS）起抗腫瘤作用。雖然雷替曲塞與5-FU一樣，均為TS抑制劑，但是雷替曲塞直接作用于TS。胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）是合成DNA的必需核苷酸，而TS又是合成TTP的關(guān)鍵酶。抑制TS即可導致DNA的斷裂引起細胞凋亡。雷替曲塞被載體攝入細胞，隨后被轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸形式并較長時間儲存在細胞中，多聚谷氨酸類化合物抑制TS的作用較雷替曲塞更加強大，能發(fā)揮較5-FU更強的抑制TS的作用[13]。該藥由英國Zeneca開發(fā)，主要用于治療晚期大腸癌。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，雷替曲塞與5-FU治療晚期大腸癌患者的療效相當，但雷替曲塞的不良反應較5-FU輕[14]。國內(nèi)有研究報道[15]，雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑作為一線藥物治療晚期大腸癌患者的有效率較FOLFOX高，為36.8%。本文40例經(jīng)FOLFOX方案化療失敗的晚期大腸癌患者，應用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案進行二線化療，結(jié)果與文獻報道相似，總有效率42.50%，明顯高于FOLFIRI方案。中位無疾病進展生存期（MPFS）為6個月，療效滿意。

此外，F(xiàn)OLFIRI方案中的5-FU由于半衰期較短，常需持續(xù)靜脈滴注給藥，給臨床使用帶來不便。而雷替曲塞所具有的獨特作用機制，使其能較長時間地作用于腫瘤細胞，且不需要使用CF增效，臨床使用方便，更易于被患者接受。

綜上所述，雷替曲塞聯(lián)合伊立替康二線治療晚期大腸癌，不僅療效較好，且有較好的安全性及臨床使用方便性，值得在臨床上推廣。

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（收稿日期：2015-08-18）