5-氨基乙酰丙酸的應用研究進展

俞建良1，郭孝孝1，熊結(jié)青2

(1.中糧集團生物能源事業(yè)部，北京 100020； 2.中糧生物化學(安徽)股份有限公司，安徽 蚌埠 233010)

摘要：5-氨基乙酰丙酸(ALA)作為一種生物體內(nèi)源性的活性物質(zhì)，其應用近年來引起了廣泛的關(guān)注。綜述了ALA在光動力治療藥物、化妝品、保健品、肥料、農(nóng)藥、動物飼料添加劑和微生物培養(yǎng)等方面的應用研究，指出了ALA應用研究中存在的問題及未來研究的重點方向。

關(guān)鍵詞：5-氨基乙酰丙酸；光動力治療藥物；化妝品；保健品；飼料添加劑；肥料；農(nóng)藥；微生物培養(yǎng)

收稿日期：2015-05-21

作者簡介：俞建良(1983-)，男，浙江人，博士研究生，主要從事生物化工方向的科研工作。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.09.003

中圖分類號：Q 819文獻標識碼：A

5-氨基乙酰丙酸(ALA)廣泛存在于動物、植物和微生物細胞中，是生物合成葉綠素、血紅素、卟啉和維生素B12等四吡咯化合物的前體物質(zhì)[1-2]。目前，ALA作為第二代光動力治療藥物已應用于皮膚病和腫瘤疾病的治療。在生物農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，日本克斯莫石油公司最先研制并生產(chǎn)了以ALA為主要成分的葉面肥，并在全球多個國家建立了銷售網(wǎng)點。同時，ALA還可以作為化妝品、保健品、動物飼料添加劑、微生物培養(yǎng)基組分等。由于ALA對人畜無毒性，在環(huán)境中易降解、無殘留，作為生物體內(nèi)源性物質(zhì)，在生命過程中發(fā)揮著重要的作用，因此具有廣闊的應用和市場開發(fā)前景，已經(jīng)引起國內(nèi)外學者及業(yè)界的廣泛關(guān)注。

作者在此對ALA在光動力治療藥物、化妝品、保健品、肥料、農(nóng)藥、動物飼料、微生物培養(yǎng)等領(lǐng)域的應用研究進展進行了綜述，指出ALA在應用開發(fā)過程中存在的問題和未來研究的重點方向。

1健康醫(yī)療領(lǐng)域

1.1　光動力治療/診斷藥物

在醫(yī)藥上，ALA可作為第二代光敏劑用于癌癥的光動力學治療(photodynamic therapy，PDT)[3]。其主要原理是，當外源ALA作用于病變組織時，腫瘤細胞由于增殖迅速，可以選擇性地吸收大量外源ALA，從而積累大量的代謝產(chǎn)物原卟啉IX(PpIX)；PpIX在特定波長光照下激發(fā)光動力反應，產(chǎn)生大量活性氧，造成細胞毒性，從而殺死病變細胞；而正常細胞并不會大量攝入外源ALA，因而不會積累大量的PpIX而受損傷[4]。目前，全球共有5款含有ALA有效成分的藥品，分別通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMEA)和中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)注冊上市，同時相關(guān)上市公司已經(jīng)發(fā)布公告稱多款產(chǎn)品正處于臨床試驗階段(表1)。此類產(chǎn)品主要通過局部外用、內(nèi)服或靜脈注射等方式用于痤瘡、光化性角化病、皮膚病、尖銳濕疣、老年性黃斑變性、類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療以及被用作膀胱癌、前列腺癌、胃癌等的診斷[5-8]。

在臨床研究上，ALA在治療皮膚癌、結(jié)腸癌、肺癌、膀胱癌、口腔癌、食道癌、卵巢癌、乳腺癌、腦癌等的效果逐漸獲得肯定[9-14]，成為光化療領(lǐng)域的研究熱點。值得注意的是，ALA對多藥耐藥癌細胞的治療效果顯著[15-16]，是臨床耐藥腫瘤細胞治療的有效補充手段，但是需要對安全性和PDT自身耐藥性做進一步評價。

1.2　化妝品

日本SBI制藥公司已研發(fā)出含有熱帶雨林蜂蜜和氨基乙酰丙酸磷酸鹽(氨基酸)保濕成分的護手霜及美容霜兩款產(chǎn)品。韓國先進化學會社(GLONM)研發(fā)的生物化妝品包括RGALA pre-care solution和RGALA post-care solution兩種化妝品。我國上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司研制的化妝品“易妍”于2010年上市銷售，主要成分也是ALA，用于治療中重度痤瘡。由于該產(chǎn)品的使用須配合特定的激光設備，故僅在美容醫(yī)院銷售，市場規(guī)模有限。

表1以ALA為主要成分注冊上市的藥物和正處于臨床試驗階段的藥物

Tab.1The drugs registed with ALA as the main component in markets or in drug clinical trials

藥物名稱注冊廠商臨床應用注冊時間批準機構(gòu)LEVULANDUSA制藥局部應用光敏劑,治療光化角質(zhì)病和蕈樣肉芽腫1999-11-3FDAMETVIXIAGALDERMALABSLP局部應用光敏劑,治療面部和頭皮的光化角質(zhì)病2004-7-24FDA艾拉上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司局部應用光敏劑,治療尖銳濕疣、痤瘡等2007-2-13SFDACYSVIEWKITPHOTOCURE膀胱鏡檢測的光學顯像劑2010-5-28FDAHexvixPHOTOCURE膀胱鏡檢測的光學顯像劑2013-4-30EMEAN/ASBI制藥膀胱癌診斷用藥臨床Ⅲ期N/ASBI制藥貧血治療藥物臨床Ⅱ期N/A上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司子宮頸上皮內(nèi)瘤變治療藥物臨床Ⅱ期

1.3　保健品

日本SBI制藥公司大膽假設糖尿病、高血脂、肥胖、代謝綜合征等成人病是由于線粒體活性降低引起的，即線粒體的電子傳遞體系的弱化降低了能量的獲得效率，進而降低TCA循環(huán)的活性，由此降低糖、脂肪的吸收；并且認為，ALA作為血紅素和細胞色素的前體物質(zhì)，其生產(chǎn)能力的降低是導致線粒體電子傳遞能力下降的直接原因。于是，設計了以ALA或其衍生物和檸檬酸亞鐵鈉、檸檬酸鐵鈉、檸檬酸鐵銨等鐵化合物為主要成分的成人病預防改善劑(專利申請?zhí)枺?00980138548.X)。另外，用于促進代謝、提高活動機能的口服膠囊NatuALA已經(jīng)在日本上市銷售。但是，上述假設與一些實驗的結(jié)果相悖。有報道ALA的最終氧化產(chǎn)物DOVA也具有一定毒性，如其在胞內(nèi)可使DNA鳥嘌呤殘基發(fā)生烷基化、蛋白發(fā)生交聯(lián)等[17]；另外，ALA可能損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)[18]。正因為ALA在生物機體內(nèi)有如此復雜的作用機制，且人們對這些機制并未清楚地掌握，導致含ALA的相關(guān)產(chǎn)品的接受過程較為謹慎。

2農(nóng)業(yè)領(lǐng)域

2.1　肥料

ALA可以作為植物生長調(diào)節(jié)劑促進作物、蔬菜和水果的生長，提高果實的品質(zhì)，增加產(chǎn)量。低濃度(0.06～0.6 mmol·L-1)的ALA通過提高硝酸還原酶的活性(有利于氮源的吸收)調(diào)節(jié)葉綠素合成，提高葉綠素和捕光系統(tǒng)Ⅱ的穩(wěn)定性，促進光合作用(促進光下CO2的固定，抑制黑暗中CO2的釋放)，提高光能捕獲效率和光合效率，表現(xiàn)出促進植物生長的效應[19-20]。通過葉面噴施低濃度的ALA可以減少作物根系對生長介質(zhì)中Na十和K十的吸收，同時能促進作物對大量元素N、P、Ca、Mg及微量元素Fe、Zn的吸收。ALA在植物的抗氧化代謝中也扮演著非常重要的角色。低濃度ALA加快了活性氧簇ROS(如H2O2)的產(chǎn)生，進而促進了某些關(guān)鍵抗氧化酶(如谷胱甘肽還原酶、抗壞血酸過氧化物酶、脫氫抗壞血酸還原酶、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、過氧化物酶等)活性的升高；此外，非酶促抗氧化物質(zhì)(如抗壞血酸和還原型谷胱甘肽)的含量也大大增加。表明低濃度 ALA具有促進作物應對各種惡劣生長條件(如鹽堿、低溫、弱光照和干旱等)的作用，因此也成為ALA的應用研究熱點。另外，ALA與果蔬中花青苷的合成積累有密切關(guān)系。通過ALA處理能夠有效促進相關(guān)基因的表達，進而促進果皮花色素苷提前合成與積累，影響果實著色[21]。

ALA對植物整體長勢及產(chǎn)量的效果取決于ALA的施用濃度、施用方式、施用時間及作物種類[21-22]，近年來，ALA促進作物生長的研究情況見表2。

基于ALA在增加農(nóng)作物產(chǎn)量和提高品質(zhì)方面的重要作用，國內(nèi)外眾多廠商開展了含ALA肥料的研發(fā)，目前市面上銷售的產(chǎn)品主要有日本克斯莫石油公司的PENTAKEEP系列葉面肥，韓國韓南大學產(chǎn)學協(xié)力團開發(fā)的倍加壯葉面肥，我國蘇州益安生物科技有限公司的愛樂壯葉面肥。由于ALA尚處于市場開發(fā)階段，市售價格高昂(13 000～17 000 元·kg-1)，因此，在現(xiàn)階段主要作為葉面肥的重要成分加以開發(fā)和應用。按照ALA的一般噴施頻次(5次)、濃度(50×10-6)和噴施量(50 L·畝-1)，一季作物每畝地會增加成本162.5元(按照13 000元·kg-1計算)。假設一畝地的番茄產(chǎn)量是8 t，噴施ALA后增產(chǎn)5%，即0.4 t，意味著增收175.2元(438元·t-1)，這樣的投入產(chǎn)出比對于種植戶而言是不能接受的。如果隨著市場規(guī)模的擴大，ALA售價能大幅降低(5～10倍以上)，那么ALA不僅可以作為葉面肥大范圍推廣，還可以應用于滴灌用的水溶肥、有機肥和有機無機復混肥等。

表2ALA促進作物生長的研究情況

Tab.2Research of the promotion effect of ALA on growth of plants

作物名稱使用方法效果參考文獻雜交晚稻葉面噴施,ALA濃度1.0mg·L-1【提高產(chǎn)量】提高水稻功能葉SPAD值、光合作用,增加干物質(zhì)積累量,產(chǎn)量增加3.2%～4.0%[19]紫蘇種子種子浸泡,ALA濃度50mg·L-1【耐鹽】提升在100mmol·L-1NaCl脅迫下的紫蘇種子的各項萌發(fā)指標[23]番茄種子種子浸泡,ALA濃度0.1mg·L-1【耐鹽】促進NaCl脅迫下番茄種子萌發(fā)和芽苗生長[24]番茄幼苗葉面噴施,ALA濃度50mg·L-1【耐鹽】有效緩解NaCl脅迫對番茄幼苗生長的抑制作用[25]香蕉幼苗葉面噴施,ALA濃度5mg·L-1【耐低溫】可更好地減緩低溫脅迫對香蕉造成的冷害[26]大棚西瓜葉面噴施,ALA濃度50mg·L-1【耐低溫】明顯提高西瓜幼苗抗冷性,提高葉片凈光合速率,促進植株生長和碳水化合物積累[27]辣椒葉面噴施,ALA濃度25mg·L-1【耐低溫】不同低溫脅迫下,較對照顯著提高了辣椒果實產(chǎn)量,果實中可溶性糖含量及酸度均顯著降低,而Vc及可溶性固形物含量顯著升高[28]西葫蘆葉面噴施,ALA濃度60mg·L-1【耐低溫】減緩低溫脅迫對西葫蘆幼苗的影響,使總?cè)~綠素含量增加29.96%,凈光合速率增加52.96%,葉面積增加39.80%,單株物質(zhì)積累量增加43.75%[29]菘藍葉面噴施,ALA濃度25mg·L-1【耐弱光】提高遮光條件下葉片葉綠素含量,促進營養(yǎng)生長和生物堿積累,提高藥用成分含量[30]草珊瑚葉面噴施,ALA濃度100mg·L-1【耐干旱】有效地緩解干旱脅迫對草珊瑚葉片PSⅡ的傷害,提高植株的抗旱能力[31]桃子果實涂布,ALA濃度300mg·L-1【提前著色】可促進果皮提前著色,促使果實提前成熟[32]蘋果果實涂布,ALA濃度300mg·L-1【提前著色、改善品質(zhì)】花青素含量提高115%,可溶性固形物提高29%,可滴定酸含量降低[33]牡丹葉面噴施,ALA濃度50～100mg·L-1【花期提前】兩個品種的初花期均比對照提前2～3d,并且牡丹花期總體延長3～4d,花朵的直徑更大[34]菊花葉面噴施,ALA濃度50mg·L-1【花期提前】可促進低溫下切花菊開放,縮短成花時間[35]

2.2　農(nóng)藥

ALA是一種兩面性物質(zhì)，當添加濃度超過一定范圍時，由于其在生物體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為具有光敏特性的四吡咯化合物，并在生物體內(nèi)積累，導致在光照下誘導產(chǎn)生單線態(tài)氧，對細胞產(chǎn)生損傷。而且，ALA可以有選擇性地殺除雜草，而對單子葉的小麥、玉米等農(nóng)作物不產(chǎn)生影響[36]。因此，大量的ALA用于植物或者害蟲可以發(fā)揮除草劑和殺蟲劑的功效[37]。但是，由于ALA的市場售價較高，且用作除草劑和殺蟲劑需要較高的濃度，成本太高，暫時難以推廣應用。根據(jù)ALA在植物生命活動所必需的和在黑暗中不宜合成過多的特點，已經(jīng)生產(chǎn)出兩類不同的農(nóng)田除草劑。第一類如Norflurazon能抑制Glu-tRNA的基因表達，阻止ALA合成，使植株因缺少ALA而最終死亡[38]；另一類如acifluorfen-methyl通過解除對ALA合成的調(diào)控機制，促使ALA大量合成，從而抑制植物中血紅素的合成，導致ALA和卟啉化合物的大量積累，最終在光照下殺死雜草[39]。

3動物飼料添加劑領(lǐng)域

近幾年，韓國率先開始研究ALA在飼料工業(yè)中的應用，并取得了良好的效果。韓國檀國大學研究了ALA對斷奶仔豬、母豬、肉雞和母雞的生長性能(平均日增重量ADG、平均日采食量ADFI、料肉比等)、血液狀態(tài)、免疫系統(tǒng)的影響。結(jié)果表明，日糧中添加ALA(0～50 mg·kg-1)對斷奶仔豬和肉雞的生長性能沒有任何影響，但是可以提高血清中血紅蛋白的濃度和鐵的含量，提高淋巴細胞亞群的水平和免疫器官的質(zhì)量，改善免疫性能[40-42]。此外，日糧中添加10 mg·kg-1的ALA可以提高母豬血液和奶中鐵的含量，并通過喂養(yǎng)將鐵轉(zhuǎn)移給仔豬，從而提高仔豬血液中鐵的含量[43]。在母雞的飼養(yǎng)中，ALA提高了母雞血液和所產(chǎn)雞蛋中的鐵含量，提升了雞蛋蛋黃的顏色，雞蛋總體質(zhì)量提高[44]。在ALA與抗生素協(xié)同作用下，能顯著地提高仔豬的生長性能和飼料消化率，血液總蛋白、鐵含量、血紅蛋白及淋巴細胞濃度等指標均升高[42-45]。

本課題組研究了日糧中添加ALA對肉雞生長性能和血液指標的影響。結(jié)果表明，ALA一定程度上提高了平均日采食量和平均日增重量，但差異均不顯著(P>0.05)；ALA有提高全血中血紅蛋白濃度的趨勢(P>0.05)。由于ALA可以促進動物免疫系統(tǒng)功能的增強，而免疫系統(tǒng)持續(xù)維持較高水平并不利于動物的生長，因此需要對ALA的添加量和綜合效能進行更多研究。目前，無論是日韓還是中國，ALA都未被列入飼料添加劑目錄，因此市場上還沒有相關(guān)的產(chǎn)品。

4微生物培養(yǎng)

目前將ALA開發(fā)應用于微生物培養(yǎng)方面的研究還不多，主要是用于培養(yǎng)光照自養(yǎng)型藻。Sasaki等[46]在Spirulinaplatensis的培養(yǎng)基中添加500 mg·L-1的ALA，培養(yǎng)5 d后，生物量比對照提高了80%以上?？赡苁且驗?ALA促進了細胞內(nèi)藻藍蛋白和葉綠素的快速積累，從而大大提升了細胞的光合作用能力。李亞界等[47]研究表明，在Mf2+P+C培養(yǎng)基中添加0.5 mg·L-1的ALA，小球藻的生物量的質(zhì)量濃度提高了19.2%，總油脂的質(zhì)量濃度提高了16.8%，但是對小球藻的比油脂含量及其組成影響不顯著。本課題組研究了ALA對小球藻生長的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，添加100 mg·L-1的ALA后，生物量比空白對照提高了33.2%；當添加量達到500 mg·L-1時，小球藻的生長卻受到了嚴重抑制。以上現(xiàn)象與ALA作用于農(nóng)作物的情況是類似的，表明一定濃度的ALA可以作為生長促進劑，而高濃度的ALA可以作為生長抑制劑。因此，ALA有望作為生物制劑用于解決河流藻類泛濫的難題。

雖然ALA應用于微生物培養(yǎng)方面的研究還沒有引起廣泛關(guān)注，但是基于ALA在生物體內(nèi)對代謝的重要影響，ALA在工業(yè)微生物培養(yǎng)方面也同樣值得開展深入的研究。

5應用前景

ALA在環(huán)境中易降解、無殘留、對人畜無毒性，在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、養(yǎng)殖等領(lǐng)域的應用前景廣闊。在醫(yī)藥領(lǐng)域，ALA正處于多種疾病的臨床應用開發(fā)階段，也是光動力治療領(lǐng)域的研究熱點，對許多疾病的治療均表現(xiàn)出了較好的效果。雖然醫(yī)藥市場總量不大，但是醫(yī)藥產(chǎn)品的高額利潤驅(qū)使ALA生產(chǎn)商極力推動與醫(yī)藥公司的合作開發(fā)，比如SBI制藥、復旦張江以及一些新的生產(chǎn)企業(yè)正在尋求與醫(yī)藥公司的合作，以將ALA應用于更多疾病的治療。

作為生長調(diào)節(jié)劑，ALA不僅能提高作物克服極端環(huán)境的能力，有助于應對當前我國霧霾天氣增多、反季節(jié)種植、設施栽培面積擴大[48]和鹽漬土地面積擴大[49]等情況下出現(xiàn)的弱光、低溫、高鹽和干旱等惡劣條件，保證產(chǎn)量；同時還能提高果蔬和花卉的品質(zhì)，提升在同類產(chǎn)品中的市場競爭力；這些都能為種植戶帶來可觀的經(jīng)濟收益。由于農(nóng)業(yè)種植的潛在市場巨大，全國2012年僅草莓、番茄、葡萄、蘋果、西瓜、甜瓜和甘蔗的種植面積就達9731 萬畝[50]，如果全部使用含ALA的葉面肥，ALA的潛在市場就達300多t。因此，農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應用與推廣是ALA開發(fā)成敗的關(guān)鍵。但是，ALA對光、熱、pH值、氧氣都十分敏感[51-52]，易分解，導致含ALA的肥料劑型、噴施時間和方式受限、噴施效果不穩(wěn)定等問題，嚴重阻礙了ALA在農(nóng)業(yè)上的推廣應用。未來亟需通過穩(wěn)定化技術(shù)解決應用瓶頸。

ALA在動物飼料添加劑、保健品、微生物培養(yǎng)等領(lǐng)域的應用研究整體尚處于起步階段，相關(guān)的質(zhì)量標準和食品安全標準都未制定，需要進行長期的培育和基礎(chǔ)應用研究。

總之，ALA是一個應用前景十分廣闊的產(chǎn)品，同時也是一個需要長期研發(fā)投入與應用技術(shù)支持的產(chǎn)品。需要通過持續(xù)的應用研發(fā)，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，根據(jù)市場規(guī)模有序開拓醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、飼料和保健品等應用領(lǐng)域。

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Research Progress of Application of 5-Aminolevulinic Acid

YU Jian-liang1，GUO Xiao-xiao1，XIONG Jie-qing2

(1.BioenergyDivision，COFCO，Beijing100020，China；

2.COFCOBiochemical(Anhui)Co.，Ltd.，Bengbu233010，China)

Abstract：5-Aminolevulinic acid (ALA) is an active material of an organism endogenous. Its application has aroused widespread concern in recent years.The applications of ALA in photodynamic therapy drugs，cosmetics，health care products，fertilizers，pesticides，animal feed additives and microbial cultivation were reviewed.The existing problems in ALA applications and the focal point for future research were pointed out.

Keywords：5-aminolevulinic acid;photodynamic therapy drug；cosmetic；health care product；feed additive；fertilizer；pesticide；microbial cultivation

紀念中國人民抗日戰(zhàn)爭暨世界反法西斯戰(zhàn)爭

勝利70周年！