龐澤欣

李國紅，2003年在德國馬普細胞生物學研究所（海德堡大學生物系）獲博士學位，2009年在美國霍華德休斯醫(yī)學研究院獲博士后，迄今以“百人計劃”研究員的身份在中科院生物物理所做研究

1953年，沃森和克里克發(fā)表了現(xiàn)代生物學中里程碑式的DNA雙螺旋結構。為了更好地了解DNA如何包裝成染色體，科學家們一直致力于與破解裝配過程中的各種結構。然而，染色質包裝過程中的承上啟下的一個關鍵部分——30nm染色質的結構，自被觀察到起就一直伴隨著爭議與困惑。直至61年后，美國《科學》雜志刊發(fā)了一篇論文：科學家終于首次解析出30nm染色質的高清晰三維結構。做出這一成果的科研團隊由中國科學院生物物理研究所的李國紅和朱平共同帶領。30nm染色質的結構，這一困擾了學界數(shù)十年的結構，才終于被中國科學家解析出來。

李國紅先在 武漢大學病毒系和北京醫(yī)科大學生物物理系學習，后到國外深造，2003年在德國馬普細胞生物學研究所（海德堡大學生物系）獲博士學位，2009年在美國霍華德休斯醫(yī)學研究院獲博士后，迄今以“百人計劃”研究員的身份在中科院生物物理所做研究。

李國紅來自湖北省黃石市的一個普通農民家庭，父親在他們的小山村里也算是知識分子了，所以小時候在父親的影響下，李國紅一直很喜歡學習，成績在學校也一直名列前茅。經過自己十幾年的寒窗苦讀，李國紅在1991年考上了武漢大學病毒學系，也成為村里的第一個大學生。在本科四年時光里，經過基礎課和專業(yè)基礎課的學習，李國紅慢慢地喜愛上了免疫學，特別是免疫細胞的發(fā)育和分化，于是他碩士研究生選擇了北京醫(yī)科大學生物物理系。

李國紅回憶道，“現(xiàn)在想想，北京醫(yī)科大學的三年是我人生中最重要的三年，這三年里不但遇到兩位非常好的導師，他們影響了我的整個學術生涯”。 在1997年，他面臨著畢業(yè)后的選擇，是繼續(xù)在國內讀博士，還是出國留學。但是一次偶然的實驗發(fā)現(xiàn)，改變了他的人生軌跡：“我們在研究細胞骨架蛋白與細胞膜的相互作用過程中，意外發(fā)現(xiàn)魚精蛋白能夠直接與細胞骨架蛋白相互作用，于是他們繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)細胞骨架蛋白也能夠與組蛋白相互作用，表明細胞骨架蛋白可能具有結合染色質的能力，從而可能參與基因轉錄調控?！边@一發(fā)現(xiàn)，使他的研究興趣一下子轉到染色質與基因轉錄調控方向上。

于是李國紅申請到了去德國馬普細胞生物學研究所的Peter Traub教授的實驗室，這實驗室一直專注在研究細胞骨架蛋白中等維絲在基因轉錄調控中的功能，這也是他當時非常感興趣的研究方向。在當時這研究屬于是偏冷門的領域，所以李國紅的研究論文沒有發(fā)在很好的期刊上，但這幾年嚴格的科學訓練打下了扎實的生物化學和生物物理基礎，同時培養(yǎng)了他對科學和實驗務實嚴謹?shù)膽B(tài)度，也激發(fā)了他對科學未知世界不斷探索的興趣。

留學生：能給我們介紹下這是一個什么樣的研究嗎？

李國紅：這是一項非?；A的研究，簡單地說是研究我們基因組如何包裝。我們知道，在高等生物個體中，不同類型的細胞含有相同的DNA遺傳信息，但卻具有不同的生物學功能。生物學中一個最根本，卻又懸而未決的問題是：擁有相似或相同DNA的細胞乃至物種，是怎樣決定各自不同命運的？

構成人體的細胞形態(tài)大小各異，大的細胞如卵子直徑可以達到130 微米左右，小一些的細胞直徑只有5—6 微米。一個人體細胞中的基因組DNA長度加起來長達2米。這么長的基因組DNA到底是如何被“塞”到平均直徑僅有幾微米的細胞核里去的呢？

在現(xiàn)代生物學的教科書里，這一過程是通過染色質折疊來完成的，四步折疊分別對應著染色質的四種結構：第一級結構是核小體，它是DNA雙螺旋“繩子”纏繞在組蛋白上而形成的;第二級結構是核小體進一步螺旋化形成30nm螺線管，這里6個核小體組成一圈形成中空結構的管狀螺旋體，即30nm染色質纖維;第三級結構是由螺線管再進一步螺旋化成為直徑0.4微米的筒狀體，也稱為超螺旋體;第四級結構就是可以在光學顯微鏡下看到的染色體，它是由超螺旋體進一步折疊盤繞成的。

以上關于基因組DNA的凝縮模型，是目前科學界關于DNA、染色質和染色體組成的基本認識。但是，由于缺乏一個系統(tǒng)性的、合適的研究手段和體系，目前針對30nm染色質纖維這一超大分子復合體的組裝和調控機理展開的研究還十分有限，它的精細結構組成也備受爭議。30多年來，30nm染色質纖維高級結構研究一直是現(xiàn)代分子生物學領域面臨的最大挑戰(zhàn)之一，這也正是我們所研究的科學問題。

我們和朱平實驗室合作，在《科學》雜志上發(fā)表了長篇研究論文，用冷凍電鏡的方法，我們發(fā)現(xiàn)了30nm染色質纖維的左手雙螺旋結構。《科學》雜志同期配有英國劍橋大學Andrew Travers博士的評述文章“The 30-nm Fiber Redux”，同時還配有“Double helix， Doubled”的評述。這一重大研究成果在國內外都引起了強烈反響，被多家國內外媒體廣泛報道，同時也更加激勵我在染色質高級結構及其表觀遺傳調控領域去發(fā)現(xiàn)更多的科學真理。

留學生：美國《科學》雜志形容這一結構是“迄今解析的最有挑戰(zhàn)性的結構之一”，破解這個結構為什么重要？

李國紅：一是了解這個結構讓我們對基因組的折疊模式有了更進一步的認識。更重要的一點，這為理解表觀遺傳調控提供了一個結構上的基礎。30nm染色質是以4個核小體為結構單元扭曲形成的，這種結構單元中的空隙剛好為表觀遺傳調控提供了一個窗口。

DNA甲基化怎么讓基因轉錄沉默、組蛋白的各種修飾怎么調節(jié)轉錄，30nm染色質的結構為解釋這些表觀遺傳的基本問題提供了可能。表觀遺傳事件遍及發(fā)育、分化、干細胞、腫瘤發(fā)生和衰老過程等重要的生命活動，后續(xù)我們要研究表觀遺傳調控的機理，就必須攻克這個結構。

留學生：什么原因促使你回國繼續(xù)科研呢？

李國紅：經過在美國霍華德休斯醫(yī)學研究院六年的科研訓練，我學會了怎樣獨立地開展科學研究，并且找到了自己的科研興趣在哪里，從而確定了以后的課題研究方向。博士后末期，我需要思考在哪里找工作的問題了。在紐約大學，我有幸認識了許瑞明教授，他當時正考慮“千人計劃”回國去中科院生物物理所工作。后來在他的引薦下，我應聘上了中科院生物物理所的“百人計劃”。2009年夏天，我在生物物理所開始組建自己的實驗室，很幸運地招聘了兩名得力的助手（陳萍博士：英國博士畢業(yè)回國;傅繼歡博士：生物物理所博士畢業(yè)），她們幫助我把實驗室所需要的儀器、設備和試劑等籌備起來，我本人也于2010年初懷著滿腔熱情正式回到科學院生物物理所，很快就可以開展科研工作了。

留學生：目前，國外跟國內在科研氛圍和科研資源方面有什么差異？

李國紅：自從前幾年國家加大投入以后，現(xiàn)在國內的科研機構，至少是在我們生物物理所這樣比較好的研究所里，科研條件一點不比國外差，甚至還要好一些。學術氛圍上其實也不比國外差。至于目前和國外不同的，可能就是國外很多實驗室以博士后為研究主力，而我們以研究生為主，要從頭開始培養(yǎng)。

留學生：有些實驗室似乎在把學生培養(yǎng)成技術員而不是研究者，作為導師你對這個問題怎么看？

李國紅：至少在目前，中國的科研文化和研究生培養(yǎng)是一件還有改進空間的事。我們的硬件條件并不比國外差，但問題在于我們的創(chuàng)新能力。跟國內其他地方的人比，我們的學生的確很努力，但是和最頂尖的學生比，他們還有不足的地方：

一個是興趣。我發(fā)現(xiàn)中國有很多學生隨大流：大家都來讀書，我也來讀，興趣變成得從讀的過程中培養(yǎng)起來——如果跟對了老板，課題做得順利，他就有興趣;要是進了自己不喜歡的實驗室，他就沒興趣了。國外的學生則是找到有興趣才去該去的地方。這涉及了研究生的輪轉問題。輪轉應該是目前為止最好的一個體制，讓學生能夠接觸不同的實驗室、不同的課題，再作出最正確的選擇。我覺得這是要提倡的，也是我們在研究生培養(yǎng)中需要改進的部分。

第二個不足在博士后這個層次上。一些導師狠狠地用新來的學生，實際上有時候也是迫不得已。因為博士后人才很缺乏，國外競爭力比較強的實驗室有很好的博士后資源。你要想和他競爭，你就得比他付出更多，我們現(xiàn)在似乎是在用學生去跟別人的博士后競爭，這也是一個問題。

在研究生培養(yǎng)方面，我不會要求我的學生在多長時間內出成果。出成果固然重要，但對學生并不是最重要的，學生獨立科研的能力才是。所以我會給學生很多的機會。不過，國內做科學有激情的學生非常少。國內家長對孩子的興趣和職業(yè)選擇進行了太多干涉，這點跟國外還是有些差距。

留學生：對投身科研的年輕人有什么建議？

李國紅：相當大一部分人小時候對科學肯定是感興趣的，但隨著年齡的增長，最后留下來的人很少。我覺得現(xiàn)在中國人的骨子里有太多功利的思想?，F(xiàn)在大環(huán)境比較浮躁，年輕人不能靜下心來做事、尋找興趣。但做科學要把功利放在一邊，帶著功利做科學是做不好的。科研最大的樂趣在于探討自然界未知的東西時的那種興奮感。