摘 要：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理的主要目的就是考察并提高藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，從而為藥品的有效期和使用期提供理論依據(jù)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)QA、QC以及質(zhì)量部經(jīng)理的重要工作。藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)不僅僅影響著臨床用藥，同樣也關(guān)系到藥品生產(chǎn)、研發(fā)以及銷售等多個(gè)環(huán)節(jié)，為此我們以藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)基本理論和方法為基礎(chǔ)，探索藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理的方法，為藥品注冊和質(zhì)量控制提供重要參考。

關(guān)鍵詞：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn);管理方法;線性回歸

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)重要的內(nèi)容就是考察藥物在一定的溫度、濕度和光線等條件下的變化情況，為藥品的貯存、使用、包裝、運(yùn)輸和銷售提供技術(shù)基礎(chǔ)，也對藥品的試用期和有效期等的制定有著重要的影響。同樣藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)包含了影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、長期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)三個(gè)方面，這是藥品質(zhì)量控制研究中極其關(guān)鍵的一環(huán)。藥品中穩(wěn)定性藥物在貯存、運(yùn)輸?shù)拳h(huán)境下保持藥物活性的能力。

1 簡介

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理方法就是通過制定系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和規(guī)范考查藥品穩(wěn)定性，觀察藥物在溫度、濕度和光照等條件下的時(shí)間變化規(guī)律，為藥品運(yùn)輸、包裝、貯存、銷售以及有效期等提供技術(shù)基礎(chǔ)，保障臨床藥品使用安全。

2 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)管理方法構(gòu)建

2.1 檢驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品包裝

為了模擬真實(shí)情況，穩(wěn)定性樣品應(yīng)該防止在與銷售相近的容器中。例如，藥品是通過纖維桶內(nèi)袋裝銷售，那么穩(wěn)定性包裝測試也應(yīng)模擬類似材質(zhì)和容積的容器。

2.2 檢測穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)的貯存條件

2.2.1 長期穩(wěn)定性檢驗(yàn)

重要的溫帶區(qū)域有北歐、美國、加拿大等，亞熱帶有日本、美國、西歐等，干熱帶有伊拉克、蘇丹和伊朗等。中國整體來說應(yīng)該屬于亞熱帶，部分在是熱帶，因此長期實(shí)驗(yàn)應(yīng)該選擇亞熱帶的溫度（25±2）℃和濕度（60±5）%RH，應(yīng)用ICH國際標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2 加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

溫度增加到（40±2）℃，濕度加大到（75±5）%RH。某些對溫度反應(yīng)靈敏的藥物由于實(shí)際的貯存條件苛刻，因此溫度不變，濕度增加到（65±5）%RH接口，試驗(yàn)時(shí)間為6月。

部分特殊生物制劑（如需-20℃儲存）需要結(jié)合情況做出調(diào)整。

2.2.3 中間條件穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

溫度選擇（30±2）℃，相對濕度選擇（65±2）%RH。如果在加速條件下6月內(nèi)發(fā)生顯著變化，則對藥物樣品加設(shè)中間放置條件實(shí)驗(yàn)，并重新評價(jià)顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)。排除特殊情況和規(guī)范，任何藥物出現(xiàn)顯著變化均代表不滿足規(guī)定。

2.3 試驗(yàn)頻率

藥物接受長期實(shí)驗(yàn)，頻率設(shè)定必須能夠驗(yàn)證其穩(wěn)定性。通常來說第一年4次，第二年2次，第三年1次，一直持續(xù)到有效期后1年。

加速實(shí)驗(yàn)條件下需要進(jìn)行6個(gè)月，其中最少有第0、3和6個(gè)月三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的測試，共完成5次實(shí)驗(yàn)。

2.4 取樣量選擇

原則上不能低于以整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程全部用量的2倍。

2.5 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的取樣分析時(shí)間

嚴(yán)格地按照穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中規(guī)定的取樣時(shí)間進(jìn)行分析，如果中間遇到特殊情況無法在規(guī)定取樣時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，可以延遲，但是延遲的時(shí)間原則上長期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)不得超過7d，加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)不得超過3d。但是加速實(shí)驗(yàn)的前2個(gè)月內(nèi)必須按時(shí)取樣，否則作廢。

2.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)樣品選擇

對于需要接受正式的穩(wěn)定性研究的藥品，最少選擇三批向上申報(bào)的原料藥，并有詳細(xì)的生產(chǎn)和申報(bào)材料信息。申報(bào)批次要選擇中間規(guī)模生產(chǎn)的量化批次，并保障生產(chǎn)工藝、合成路線、包裝方式等與最終生產(chǎn)保持一致。最終的效果是保障穩(wěn)定性研究的樣品能夠代表量產(chǎn)的藥品質(zhì)量。

在企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行常規(guī)藥品穩(wěn)定性檢測時(shí)，需要結(jié)合企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)、驗(yàn)證、注冊等詳細(xì)的要求，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的樣品也必須結(jié)合實(shí)際情況實(shí)際考慮，選擇不同的方式和方法。其中正常生產(chǎn)通常會(huì)隨機(jī)選擇某一個(gè)商業(yè)化生產(chǎn)的批次，作為穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和考察的樣品選擇。對于變更、驗(yàn)證考察的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候，要對變更前后的連續(xù)三個(gè)批次的藥品抽取樣品。對于某些有注冊需要的藥品，也需要連續(xù)性地考察三次商業(yè)化生產(chǎn)批次，分別抽取樣品完成長期和加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。

2.7 重點(diǎn)考察項(xiàng)目

原料藥品的重點(diǎn)考察項(xiàng)目包含熔點(diǎn)、形態(tài)、含量、有害物質(zhì)、吸濕性以及藥品品性等。

3 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果分析

3.1 匯總實(shí)驗(yàn)結(jié)果

以某一類產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察結(jié)果為案例，使用數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的辦法，對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和歸納，并分析產(chǎn)品穩(wěn)定性和有效期。按照上文所述的檢測頻率記錄和統(tǒng)計(jì)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，如下表1所示：

表1 "某一產(chǎn)品各個(gè)批次穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的考察數(shù)據(jù)

[批次＼amp;0月＼amp;3月＼amp;6月＼amp;9月＼amp;12月＼amp;18月＼amp;24月＼amp;36月＼amp;48月＼amp;1

2

3

4＼amp;99.5%

99.6%

99.8%

99.4%＼amp;99.4%

99.5%

99.6%

99.4%＼amp;99.6%

99.5%

99.8%

99.8%＼amp;99.4%

99.5%

99.6%

99.7%＼amp;99.6%

99.8%

99.5%

99.7%＼amp;99.8%

99.6%

99.5%

99.7%＼amp;99.6%

99.7%

99.5%

99.8%＼amp;99.5%

99.5%

99.7%

99.7%＼amp;99.7%

99.7%

99.7%

99.5%＼amp;]

3.2 線性公式推導(dǎo)

這里使用Windows office中的表格處理工具，將批次作為計(jì)算單元，將檢測結(jié)果看作y值，將檢測的每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置為x值，從而推導(dǎo)出一個(gè)線性公式y(tǒng)=ax+b。其中該線性公式的斜率a計(jì)算時(shí)用excel中的SLOPE公式求得，并結(jié)合實(shí)際的y值和x值所對應(yīng)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，來考察各個(gè)點(diǎn)在直線兩側(cè)的分布進(jìn)行線性分析。b的計(jì)算方式類似，同樣借助excel函數(shù)工具中的intercept函數(shù)求得，同樣結(jié)合現(xiàn)有的x值和y值，計(jì)算該直線函數(shù)的截距b的數(shù)值。按照相同的步驟和方法計(jì)算每一個(gè)批次的斜率和截距，得到每一個(gè)批次的回歸性公式。

4 結(jié)語

我們結(jié)合藥品穩(wěn)定性分析的基本理論構(gòu)建了詳細(xì)的藥品穩(wěn)定性的方法和步驟，最終得出線性回歸直線的方程，對于考察原料藥品隨著時(shí)間變化的各項(xiàng)數(shù)值和質(zhì)量的變化提供了依據(jù)，最終實(shí)現(xiàn)了控制藥品質(zhì)量、推測有效期和使用期的目的。

參考文獻(xiàn)：

[1]霍秀敏.穩(wěn)定性試驗(yàn)與藥品的有效期[J].藥品評價(jià)，2007（01）：56-58.