胡弘毅，朱琴梅，王 甦

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州225001

肝臟是人體最大的代謝和解毒器官，肝臟損傷可以導(dǎo)致一系列營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝失衡，從而發(fā)展為蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良(protein-energy malnutrition，PEM)，雖然PEM 在早期不易診斷，卻是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，且營(yíng)養(yǎng)狀況的惡化又使肝臟功能進(jìn)一步損傷［1］，從而導(dǎo)致多種并發(fā)癥，使住院時(shí)間和費(fèi)用增加，同時(shí)降低生活質(zhì)量和生存率［2］。影響肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況的因素很多，對(duì)于肝硬化PEM 的評(píng)估目前國(guó)際上沒有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估方法也存在著諸多問題，本文就肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的原因、營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估方法作一概述。

1 肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良流行病學(xué)調(diào)查

營(yíng)養(yǎng)不良，同腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎一樣，是肝硬化患者常見的并發(fā)癥［3］，且營(yíng)養(yǎng)不良已成為影響患者預(yù)后和死亡獨(dú)立的影響因素［4］。據(jù)報(bào)道，50% ～90%的肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良［5］。依據(jù)人體測(cè)量學(xué)調(diào)查和血生化檢查調(diào)查300 例非住院肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況，發(fā)現(xiàn)75%進(jìn)展期肝硬化患者有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，其中接近40%的患者表現(xiàn)為中度到重度營(yíng)養(yǎng)不良，95%的Child-Pugh C 級(jí)肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良，而Child-Pugh B 或A 級(jí)患者分別為84%和46%［6］。PEM 存在于肝硬化的各個(gè)階段，尤其頻發(fā)于晚期肝病患者［7］，隨著營(yíng)養(yǎng)狀況的惡化，肝硬化患者肝功能也隨著下降［8］。

美國(guó)于1998 年-2005 年7 年時(shí)間對(duì)住院肝硬化患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查，發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良肝硬化患者腹水的發(fā)生率為65%，而營(yíng)養(yǎng)狀況良好者僅為48%，同樣，肝腎綜合征的發(fā)生率分別為5%和3%，死亡率約為營(yíng)養(yǎng)狀況良好者的2 倍［9］。在我國(guó)，80% ～95%的患者存在不同程度營(yíng)養(yǎng)不良，且80%為蛋白質(zhì)和(或)能量不足，60%存在葡萄糖耐量異常，15% ～20%最終發(fā)展為肝源性糖尿病。

肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)的出現(xiàn)，會(huì)導(dǎo)致其并發(fā)癥的發(fā)生，如腹水、消化道出血、肌肉組織減少、免疫功能受損、恢復(fù)及住院時(shí)間延長(zhǎng)、住院費(fèi)用增加、發(fā)病率與死亡率增加［10］。肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良的高發(fā)病率與患者不良結(jié)局密切相關(guān)，應(yīng)當(dāng)盡早采取有效措施識(shí)別肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)并采取積極的治療措施，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，減少住院時(shí)間與費(fèi)用、降低病死率。

2 肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良原因

肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良主要表現(xiàn)為肌肉組織和脂肪貯存量的減少，其原因有很多(見表1)，主要有以下3點(diǎn):(1)攝入減少;(2)吸收障礙;(3)代謝異常。

2.1 攝入減少 肝硬化后，由于肝臟功能的減退導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成能力下降，繼而引起惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等癥狀，再加上飲食限制，多數(shù)患者攝入減少。

酒精性肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良十分普遍，并被作為肝硬化并發(fā)癥、手術(shù)治療死亡率的危險(xiǎn)因素［11-12］。由于酒精性肝硬化患者進(jìn)食總能量主要來源于酒精，不論其肝臟疾病的病因和進(jìn)展階段，均普遍存在維生素與微量元素的缺乏，且隨著肝臟疾病的進(jìn)展，脂溶性維生素的含量會(huì)更低［13］。

膽囊收縮素清除的減少、腫瘤壞死因子(TNF-α)和瘦素的增加導(dǎo)致的厭食癥也可使肝硬化患者攝入減少。TNF-α 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變神經(jīng)遞質(zhì)的功能和控制其釋放，影響食欲和營(yíng)養(yǎng)素的代謝［14］，且TNF-α 水平與Child-Pugh 評(píng)分相關(guān)［15］。瘦素是一種由脂肪組織分泌與食欲相關(guān)的激素，通過交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮其調(diào)節(jié)饑餓、食物吸收和能量代謝的作用。肝硬化患者血中瘦素水平比正常人高出2 倍，這可能與肝硬化患者的厭食癥有關(guān)［16］。

2.2 吸收障礙 導(dǎo)致吸收障礙的機(jī)制有很多，如門靜脈高壓可引起胃腸道淤血、水腫，影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收;胃腸道淤血，常合并胃腸道黏膜病變;腸道自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能下降、蠕動(dòng)功能減弱;進(jìn)入小腸的膽鹽減少，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙。

2.3 代謝異常

2.3.1 糖代謝:肝臟是機(jī)體代謝糖的主要器官，肝硬化患者有不同程度的糖異生能力的增加，原因有:(1)肝硬化減少了肝細(xì)胞貯存、合成、分解糖原的能力，促進(jìn)了脂肪和蛋白質(zhì)的糖異生作用。肝硬化患者禁食一夜?fàn)I養(yǎng)底物氧化率相當(dāng)于健康人禁食72 h，即以脂肪氧化為主［17-18］;(2)肝硬化與胰島素抵抗呈正相關(guān)。胰島素抵抗減少了外周糖原的利用，同時(shí)也減少了肝糖原的產(chǎn)生和貯存。這與肝細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)量減少、活性降低、對(duì)其他升高血糖激素滅活作用降低、糖代謝有關(guān)酶活性下降有關(guān)［19］。

2.3.2 蛋白質(zhì)和氨基酸代謝:肝硬化的早期就可以出現(xiàn)蛋白質(zhì)的代謝異常，并隨著疾病的進(jìn)展逐漸加重。蛋白質(zhì)代謝和分解速率加快，分解速率大于合成速率，使得機(jī)體處于高代謝、高分解狀態(tài)。氨基酸代謝異常也十分常見，高胰島素血癥和高氨血癥可導(dǎo)致血中支鏈氨基酸水平降低，同時(shí)芳香族氨基酸清除率下降，最終表現(xiàn)為芳支比值從3.5 ～4.0 下降至0.8 ～1.2［20］。

2.3.3 維生素和微量元素:肝衰竭時(shí)，維生素和微量元素代謝異常，會(huì)造成機(jī)體能量代謝途中關(guān)鍵酶數(shù)量和活性降低，可進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)不良并相互重疊再次促使肝功能破壞［21-22］。如，缺鋅能促進(jìn)肝纖維化，誘導(dǎo)肝性腦病;缺硒可導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，影響其分解過氧化物、清除自由基。

表1 肝硬化患者PEM 常見原因Tab 1 Common reasons of PEM in patients with liver cirrhosis

3 肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估

營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估可以回顧患者的每日飲食、既往病史、臨床體征、量表分析、人體測(cè)量和器械類檢查獲得。篩查方法應(yīng)當(dāng)廉價(jià)、節(jié)省時(shí)間、結(jié)果可靠和適用于臨床［23］。

3.1 量表類 簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)估(mini nutritional assessment，MNA)是一種快速可靠評(píng)估老年人營(yíng)養(yǎng)狀況的方法，適用于社區(qū)和住院患者，內(nèi)容包括患者健康狀況、活動(dòng)范圍、飲食、人體測(cè)量學(xué)和自我評(píng)估，其結(jié)果的變化甚至比體質(zhì)量和白蛋白的變化出現(xiàn)得更早;主觀全面評(píng)定(subjective global assessment，SGA)是評(píng)價(jià)患者營(yíng)養(yǎng)狀況的簡(jiǎn)易量表，內(nèi)容包括患者的飲食攝入、體質(zhì)量改變、消化道癥狀，還包括了患者近期脂肪肌肉丟失、腹水和水腫的情況，由于簡(jiǎn)便和廉價(jià)，且特異度高，可被廣泛用于評(píng)價(jià)肝臟疾病患者營(yíng)養(yǎng)狀況。但有學(xué)者［24］認(rèn)為SGA 在肝病患者中的敏感性顯著低于胃腸道疾病患者，認(rèn)為在肝病患者中單獨(dú)使用SGA 作為營(yíng)養(yǎng)篩查工具是不充分的。營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分量表(nutritional risk screening 2002，NRS-2002)是歐洲腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦用于評(píng)估住院患者營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的量表［25］，內(nèi)容包括體質(zhì)量下降、BMI、食物攝取和生理應(yīng)激，NRS≥3 分與患者術(shù)后并發(fā)癥增多、胃腸道腫瘤患者術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)有關(guān)［14］。

3.2 人體測(cè)量學(xué) 簡(jiǎn)單人體測(cè)量指標(biāo)包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、三頭肌皮褶厚度(TSF)、上臂中點(diǎn)肌肉環(huán)圍(MAMC)、上臂肌圍(AMC)，這些測(cè)量方法簡(jiǎn)單快捷，與生化檢查相結(jié)合可提供一定程度的營(yíng)養(yǎng)學(xué)診斷，適用于臨床工作快速評(píng)估肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況［26］。BMI 是臨床上最常用、最簡(jiǎn)便的測(cè)量指標(biāo)，但用于水腫和腹水的患者，BMI 通常高估了患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，使其準(zhǔn)確性下降［27］。肝硬化患者很少發(fā)生上肢水腫，因此AMC、TSF、MAMC 是判斷肝硬化患者肌肉組織減少的良好指標(biāo)，其結(jié)果與肝硬化患者死亡率上升、生活質(zhì)量下降有關(guān)［28］。且MAMC 已被標(biāo)化，計(jì)算方法為AMC(mm)=AC(mm)- 3.14 ×TSF(mm)，該結(jié)果具有良好的觀察者之間一致性(κ =0.79，r = -0. 69;P ＜0.001)，這為肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估提供了一簡(jiǎn)單、重復(fù)性強(qiáng)、正確性高的方法［29］。TSF 聯(lián)合SGA 被認(rèn)為是評(píng)估肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況的重要參數(shù)［30］。但在我國(guó)缺乏公認(rèn)的正常參考值范圍，同時(shí)操作誤差大，其實(shí)際應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

3.3 生化指標(biāo) 在臨床上常用的生化評(píng)價(jià)指標(biāo)有白蛋白、前白蛋白、肌酐。白蛋白和前白蛋白在肝臟中合成，白蛋白的半衰期為14 ～20 d，是標(biāo)記慢性營(yíng)養(yǎng)不良的良好指標(biāo)，但當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，血漿白蛋白的濃度可以迅速降低，血清白蛋白在預(yù)測(cè)嚴(yán)重疾病營(yíng)養(yǎng)不良的程度中發(fā)揮重要作用［31］。但白蛋白反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況欠敏感，并受血容量、肝功能等指標(biāo)影響，急性或慢性炎癥的存在限制了白蛋白的準(zhǔn)確度。有些學(xué)者［32］卻認(rèn)為，血漿白蛋白下降在等待肝移植患者中，與其營(yíng)養(yǎng)狀況無關(guān)而與他們是否會(huì)發(fā)生腹水和水腫有關(guān)。

前白蛋白的生物半衰期短，約為2 d，血清含量少，所以在判斷蛋白質(zhì)急性變化方面比白蛋白更為敏感。但易受多種因素影響，通常反映急性期營(yíng)養(yǎng)狀況改變，但長(zhǎng)期的蛋白質(zhì)能量缺乏，其血漿濃度可能正常［33］。

肌酐主要由肌氨酸分解代謝產(chǎn)生，因此尿肌酐清除率可作為估計(jì)瘦體組織的可靠指標(biāo)。肌酐身高指數(shù)(CHI)常用來估計(jì)肌肉蛋白質(zhì)儲(chǔ)備，CHI 在60% ～80%為中度蛋白質(zhì)缺乏，CHI ＜60%為重度蛋白質(zhì)缺乏［34］。肌酐排出量與肌肉總量、體表面積、體質(zhì)量有密切關(guān)系，不受水腫和腹水的影響，是終末期肝病模型(MELD)評(píng)分的重要參數(shù)之一。但有學(xué)者［35］認(rèn)為，肝硬化失代償期患者通常伴有腎功能不全，其作為肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)指標(biāo)的可靠性有待考證。其他的指標(biāo)如支鏈氨基酸、氨基酸還有某些細(xì)胞因子，如TNF-α、脂連素、瘦素與肝性腦病的發(fā)生和嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，它們作為肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估指標(biāo)需要進(jìn)一步研究［36］。

3.4 手握力測(cè)試 手握力測(cè)試是一個(gè)可靠且易于實(shí)施的方法，簡(jiǎn)單并可應(yīng)用于床頭。通過握力的測(cè)試可以了解肌肉的功能。使用人體測(cè)量學(xué)與病史體格檢查對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀況的評(píng)估是不夠的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)能量缺乏引起的變化是從肌肉細(xì)胞內(nèi)開始的，同時(shí)伴有電解質(zhì)失衡，反過來又影響肌肉細(xì)胞的功能，這些變化是只有在肌肉減少的時(shí)候才出現(xiàn)［37］，評(píng)估肌肉活動(dòng)是一種良好的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)指標(biāo)，且非常適合用于評(píng)估肝硬化的患者，至少是檢測(cè)營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的方法，且能判斷潛在并發(fā)癥和預(yù)后不良。

在過去的幾十年中，營(yíng)養(yǎng)因素與肝硬化研究取得很大進(jìn)展，人們逐漸將營(yíng)養(yǎng)支持治療措施作為肝硬化患者綜合治療手段的重要環(huán)節(jié)，以延緩疾病的發(fā)展和改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。多種因素可以導(dǎo)致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良，肝功能的損傷破壞了營(yíng)養(yǎng)素的平衡和代謝，會(huì)導(dǎo)致患者腹水、肝性腦病等一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而影響患者的生活質(zhì)量。雖然為肝硬化患者，尤其是肝硬化失代償期患者制定適宜的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法存在巨大的挑戰(zhàn)，但意義重大。在臨床工作中，采用何種方法正確快速評(píng)估肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，并為患者制定個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給方案成為肝硬化治療環(huán)節(jié)中的重要一步。隨著科研工作的進(jìn)展，將為肝硬化患者的綜合治療帶來曙光。

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