郭正陽，陳香梅，魯鳳民

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系，北京100191

ONECUT(OC)蛋白作為轉(zhuǎn)錄因子，能廣泛調(diào)節(jié)與細胞增殖、遷移、黏附、分化以及細胞物質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白表達，在哺乳動物的器官形成和胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)OC 蛋白不僅參與肝、胰的發(fā)育調(diào)控過程，還參與腫瘤、炎癥、組織再生等多個生理及病理過程的調(diào)控，因此研究OC 蛋白的功能和異常對理解消化系統(tǒng)的器官發(fā)育和疾病發(fā)生具有重要意義。

1 OC 轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)構(gòu)特征

OC 轉(zhuǎn)錄因子家族含有3 個成員，分別是HNF-6、OC-2 和OC-3。哺乳動物肝細胞核因子6(Hepatocyte Nuclear Factor-6，HNF-6)也被稱為ONECUT-1(OC-1)，于1996 年首次在大鼠中被克?。?］。HNF-6 作為轉(zhuǎn)錄因子能與DNA 結(jié)合形成蛋白-DNA 復(fù)合物，其DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括一個cut 結(jié)構(gòu)域和一個非典型的同源結(jié)構(gòu)域，與其他同源結(jié)構(gòu)域蛋白不同，其非典型同源結(jié)構(gòu)域的48 位為苯丙氨酸，50 位為甲硫氨酸(F48M50)［2］。OC-2 與OC-3 的結(jié)構(gòu)特征與HNF-6 相同，氨基酸序列與HNF-6 具有較大的相似性。三種OC 轉(zhuǎn)錄因子的cut 結(jié)構(gòu)域和同源結(jié)構(gòu)域的序列保守性提示其可能結(jié)合相同的基因，而許多HNF-6 的DNA 結(jié)合位點也在OC-2 和OC-3 中被證實存在［3-4］。

2 OC 轉(zhuǎn)錄因子的功能

三種OC 因子的表達具有組織特異性，但也有一定的重疊。在人體中，HNF-6 主要在肝胰島組織中表達，睪丸和皮膚表達相對較低。OC-2 在肝組織和皮膚呈高表達，在大腦枕葉皮質(zhì)和睪丸呈較低程度的表達［3］。OC-3 在小鼠大腦和胃腸中表達，在人體內(nèi)的表達分布尚不清楚［5］。OC 轉(zhuǎn)錄因子的功能涉及多個方面，三種OC 因子在功能上即有協(xié)同作用，也有各自的特點。

2.1 參與細胞周期和細胞增殖的調(diào)控 目前有關(guān)OC轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控細胞增殖的研究主要集中在HNF-6。研究表明，HNF-6 能刺激肝再生時的細胞增殖，在小鼠肝再生過程中，HNF-6 高表達能使進入DNA 復(fù)制期(S期)的肝細胞數(shù)量顯著增多。相反，當(dāng)用siRNA 技術(shù)敲減Hepa1-6 小鼠肝癌細胞系HNF-6 的表達后，S 期細胞則減少了50%。

在機制方面，HNF-6 促肝細胞分裂增殖作用可能與其對腫瘤生長因子α(TGF-α)、細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和轉(zhuǎn)錄因子Foxm1 的表達上調(diào)作用相關(guān)，已有研究證實TGF-α、Cyclin D1、Cdc25A、Cdk2 和E2F1 的基因啟動子區(qū)均存在HNF-6 蛋白的直接結(jié)合位點［6-7］，提示HNF-6 可通過調(diào)控這些基因的表達來發(fā)揮其促細胞增殖作用。此外，HNF-6 也可以直接結(jié)合甲胎蛋白(AFP)基因增強子，或與維甲酸相關(guān)孤核受體α(RORα)發(fā)揮協(xié)同激活作用，上調(diào)AFP 表達［8］。AFP 是肝癌細胞特有的標志物，近年研究發(fā)現(xiàn)AFP 可結(jié)合和運輸多種配體，促進腫瘤和正常細胞的增殖，包括影響細胞分化、生長調(diào)控和腫瘤發(fā)生進程等［9-11］。

值得注意的是，HNF-6 對細胞增殖的調(diào)控作用具有一定的組織特異性，如在結(jié)腸腺癌細胞Caco-2 中過表達HNF-6 能抑制細胞周期進程［12］;膽管結(jié)扎損傷后維持HNF-6 表達能使正常膽管上皮細胞在膽管堵塞后增殖減少［13］。

2.2 參與細胞分化和器官發(fā)育的調(diào)節(jié) 小鼠發(fā)育過程中，OC 因子在內(nèi)胚層按HNF-6、OC-2、OC-3 的時間順序開始表達，且HNF-6 能夠結(jié)合并刺激OC-3 基因表達［14］。在小鼠胚胎第9 天，HNF-6 在肝臟、原腸和神經(jīng)系統(tǒng)表達;在胚胎第10.5 天，HNF-6 在胰上皮細胞表達。OC-2 在發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)和腸內(nèi)胚層中表達，之后在肝和胰中表達，表現(xiàn)出組織局限性和階段特異性［15］。

OC 因子在小鼠肝臟發(fā)育中發(fā)揮了重要作用。HNF-6 和OC-2 在前腸內(nèi)胚層和肝母細胞中表達，HNF-6 參與了肝內(nèi)胚層向肝母細胞的增殖和分化［16］，并控制基膜的適時降解。此外，HNF-6 與OC-2 還共同參與了肝母細胞分化的調(diào)控。研究表明，HNF-6 和OC-2 能協(xié)同調(diào)節(jié)TGF-β 二型受體(tbrⅡ)基因的表達，抑制肝實質(zhì)中的activin/TGF-β 信號，使肝細胞正常分化［17］。膽管細胞的分化也需要轉(zhuǎn)錄因子HNF-6和OC-2 參與。在人和斑馬魚的發(fā)育過程中，HNF-6能刺激hnf-1β 啟動子并控制HNF-6、HNF-1β 級聯(lián)反應(yīng)，或者與Notch 信號通路相互作用調(diào)控下游分子的表達，參與肝臟內(nèi)外膽管系統(tǒng)的發(fā)育［18-19］。胚胎發(fā)育13 ～15 d，HNF-6 和OC-2 可調(diào)節(jié)早期肝膽細胞系的分離，并減弱未成熟的膽管上皮細胞的分化。因此缺失HNF-6、OC-2、HNF1β 的胎肝出現(xiàn)過大的膽囊，而不能形成適當(dāng)?shù)母蝺?nèi)膽管系統(tǒng)［17］。

OC 因子在胰腺發(fā)育中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。vHNF-1、HNF-6 和Pdx-1 順序性激活調(diào)控胰腺祖細胞的生成［20］，其中HNF-6 能直接刺激Pdx-1 啟動子，促進其在腹側(cè)和背側(cè)內(nèi)胚層表達，以調(diào)控內(nèi)胚層細胞的胰腺特性［21］;也能直接激活前內(nèi)分泌因子Ngn-3 表達，參與內(nèi)分泌細胞的分化［22］。在胰腺形態(tài)形成和內(nèi)分泌祖細胞分化中，OC-2 與HNF-6 發(fā)揮協(xié)同作用［23］。研究表明，在胰島生成過程中，HNF-6 的持續(xù)表達會干擾內(nèi)分泌細胞在胰島中的空間結(jié)構(gòu)，使葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT2 缺失或嚴重減少，破壞β 細胞的生理功能，導(dǎo)致糖尿病［24］。出生后HNF-6 的持續(xù)表達同樣導(dǎo)致β細胞功能不全［25］。因此，在β 細胞發(fā)育過程中，HNF-6的表達下調(diào)對β 細胞功能的成熟具有重要意義。

2.3 調(diào)節(jié)細胞遷移和細胞基質(zhì)黏附 肝臟發(fā)育時肝母細胞增殖并侵襲橫膈，然后才能分化為肝細胞或膽管細胞。HNF-6 和OC-2 通過調(diào)控某些蛋白的表達而影響這一過程中的細胞遷移和基質(zhì)黏附。在HNF-6、OC-2 雙敲除胚胎中，E-鈣黏素和Thbs-4 表達上調(diào)，OPN 表達下調(diào)［26］，肝母細胞能夠增殖，但是基底膜未能降解，細胞仍然陷在肝原基中而不發(fā)生遷移，引起小鼠胎肝發(fā)育不全。有研究表明E-鈣黏素在成年肝細胞中是HNF-6 的直接靶基因［27］，表明至少一部分細胞遷移黏附相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)受到OC 因子的直接調(diào)控。

體外實驗表明，HNF-6 的過表達能抑制結(jié)腸癌細胞系SW620 的侵襲、轉(zhuǎn)移能力［28］。受肝臟微環(huán)境的影響，HNF-6 在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌細胞中被激活表達，但以非乙?；疕NF-6 為主，刺激DNA 轉(zhuǎn)錄的能力較弱。FoxA2 在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移中高表達，其與HNF-6 之間的蛋白相互作用能抑制后者DNA 結(jié)合能力?？梢?，盡管HNF-6 在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移細胞中表達上調(diào)，但其功能卻受到抑制［29］。HNF-6 因子是否影響結(jié)腸癌細胞的肝轉(zhuǎn)移仍需深入探究。

OC-2 可能與結(jié)直腸癌細胞的遷移、侵襲相關(guān)。通過上調(diào)mik-429 抑制OC-2 在SW620 和SW480 中的表達，可下調(diào)TGF-β1誘導(dǎo)的EMT 標志物的表達水平，并抑制細胞遷移、侵襲，提示OC-2 可能在結(jié)腸癌細胞EMT 的初始階段發(fā)揮促進作用［30］。

2.4 調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝 OC 因子能夠通過調(diào)節(jié)代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、膽固醇代謝、膽汁酸清除與轉(zhuǎn)運等代謝過程。

在糖代謝方面，HNF-6 能結(jié)合葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、葡萄糖激酶(glucokinase)等糖代謝酶以及葡萄糖轉(zhuǎn)運體2(Glut-2)的啟動子，并激活這些基因轉(zhuǎn)錄［31-33］，促進糖異生、糖原合成與分解及葡萄糖轉(zhuǎn)運等過程。此外，HNF-6 能與糖皮質(zhì)激素受體相互作用，抑制受糖皮質(zhì)激素激活的肝臟糖代謝酶6-磷酸果糖-2激酶(6-phosphofructo-2 kinase)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase)基因的表達，通過間接作用抑制糖皮質(zhì)激素的基因轉(zhuǎn)錄刺激功能，調(diào)節(jié)糖酵解和糖異生等過程［34］。胰島β 細胞的Granuphilin/Slp4 是一個Rab GTP 酶效應(yīng)器，能夠?qū)σ葝u素釋放發(fā)揮抑制作用［35-36］。OC-2 能結(jié)合Granuphilin 基因啟動子并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，當(dāng)OC-2 轉(zhuǎn)錄因子的表達被抑制后，Granuphilin/Slp4 的表達水平增加，使胰島素的細胞分泌減少，血糖升高［37］。

HNF-6 能調(diào)節(jié)肝細胞色素P450 酶超家族成員CYP7A1［38］和CYP3A4［39］的表達，參與膽固醇代謝以及多種生化反應(yīng)。此外，HNF-6 和OC-2 參與了包括HNF-4 和HNF-3β 等肝臟轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)［3，40］，而HNF-4 和HNF-3β 能夠協(xié)同刺激載脂蛋白AI(apoAI)的增強子活性［41］，因此，HNF-6 可能間接調(diào)節(jié)apoAI 的表達。HNF-6 的過表達可上調(diào)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1(Oatp1)的表達水平，并可能因此加強肝細胞對膽汁酸的攝取和清除，緩解膽汁淤積［42］。

3 OC 轉(zhuǎn)錄因子的異常表達與疾病

HNF-6 可能與慢性炎癥的進展有關(guān)。在膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝臟慢性炎癥中可觀察到HNF-6 表達減少［13］。而HNF-6 的表達能通過下調(diào)TGFb2R 的水平抑制慢性炎癥向肝纖維化進展［43］，并且在HNF-6 缺失的小鼠胚胎肝臟中TGF-β 信號的增強和TGFb2R的表達上調(diào)［44］，支持HNF-6 抑制TGFb2R 表達和調(diào)節(jié)慢性炎癥的可能。

HNF-6 在肝細胞癌中的異常低表達與肝癌細胞的低分化程度相關(guān)。在肝癌細胞中過表達HNF-6 可誘導(dǎo)分化相關(guān)標志物的表達，并抑制肝細胞癌的遷移、侵襲，而敲除HNF-6 則作用相反，提示HNF-6 可能是肝細胞癌中的抑癌基因［45］。

HNF-6 可能對胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮負調(diào)控作用。腺泡-導(dǎo)管化生(ADM)和胰腺上皮內(nèi)腫瘤(PanIN)是發(fā)生PDAC 的主要危險因素［46］。研究表明，胰腺內(nèi)HNF-6 失活的小鼠存活到成年后，表現(xiàn)出胰腺導(dǎo)管細胞增生、ADM、鱗狀細胞化生以及胰腺炎的特征［47］，提示HNF-6 缺失小鼠更易發(fā)生PDAC。此外，在PanIN 中HNF-6 的表達下降，且其表達水平與PanIN 病變嚴重程度呈負相關(guān)，HNF-6的低表達可能加快PanIN 向PDAC 的進展［49］。與上述結(jié)果一致的是，HNF-6 的表達水平在PDAC 組織中顯著低于正常胰腺組織。體外實驗進一步證實，將HNF-6 轉(zhuǎn)染入胰腺癌細胞后，胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲力降低［48］。因此，HNF-6 可能是胰腺癌中的抑癌基因，其在胰腺的表達缺失可能會提高PDAC 的患病風(fēng)險。然而也有研究報道HNF-6 對于ADM 具有促進作用，如在人的ADM 腺泡細胞中過表達HNF-6 能抑制Mist1、Ptf1a 等腺泡標志物的表達，誘導(dǎo)Sox-9、CK19 和OPN 等導(dǎo)管標志物的表達，調(diào)控與ADM 相關(guān)的細胞極性變化［50］。

4 OC 轉(zhuǎn)錄因子的作用機制

HNF-6 和OC-2 的作用機制主要有:(1)結(jié)合基因的啟動子直接調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，如HNF-6 可直接激活HNF-1β 的啟動子和轉(zhuǎn)錄表達［18］;(2)與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同發(fā)揮作用，如HNF-6 和HNF-3β 協(xié)同刺激Cyp2c12 的啟動子，轉(zhuǎn)錄激活明顯強于單獨作用［51］;(3)作為輔助刺激因子間接刺激基因轉(zhuǎn)錄，如HNF-6能刺激FoxM1(HNF-3β)結(jié)合內(nèi)源的Cyclin D1 啟動子區(qū)，HNF-6-FoxM1 復(fù)合物可刺激FoxM1 依賴的靶基因表達［6］;(4)調(diào)節(jié)其他信號通路，如通過TGF-β 信號通路間接影響LETF 的表達［52］。這些轉(zhuǎn)錄因子在肝胰發(fā)育、代謝調(diào)節(jié)、疾病發(fā)生和進展等生理病理過程中相互影響，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能［3，53-54］。

5 OC 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，OC 因子參與了由轉(zhuǎn)錄因子和microRNA 組成的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)［55-56］。如圖1 所示，在長激素(GH)的刺激下，肝細胞表達HNF-6［57］，HNF-6 和OC-2 可轉(zhuǎn)錄激活miR-122，而miR-122 能直接或間接地刺激肝特異基因和大部分肝富含的轉(zhuǎn)錄因子(LETF)的表達，包括HNF-6［58］，因此適宜水平的miR-122 利于肝細胞的分化進程。肝細胞癌中miR-122 表達水平較正常肝細胞顯著下降，提示增加miR-122 水平可能成為肝細胞癌的治療策略之一［59］。另有研究表明HNF-6 和OC-2 是miR-9、miR-495 和miR-218 的靶基因，其表達可被miR-9、miR-495 和miR-218抑制［36，60-61］。此 外，OC-2 能 促 進HNF-3β 表 達，而HNF-6 則可刺激HNF-3β 和HNF-4 的表達，并且可以直接或間接刺激HNF-1 的表達［3，18，40］。多種轉(zhuǎn)錄因子和microRNA 相互調(diào)節(jié)，保障了細胞狀態(tài)和功能的穩(wěn)定性。

圖1 ONECUT 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Fig 5 Regulatory network of transcription factor of ONECUT

6 總結(jié)與展望

OC 因子在細胞周期調(diào)控和增殖、細胞遷移和黏附、細胞分化、物質(zhì)代謝、炎癥和化生等病理過程中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，但目前多數(shù)研究結(jié)果都是來自于HNF-6 的功能研究，OC-2 和OC-3 的功能研究尚處于起步階段。因此，未來的研究應(yīng)該深入探索不同OC因子發(fā)揮功能的分子機制及基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，OC因子的結(jié)構(gòu)和功能異常與臨床疾病的關(guān)系尚未闡明，特別是其與糖尿病、高膽固醇血癥、肝纖維化以及癌癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系還需要更深入的研究。

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