王亞婷，劉 飛，楊少奇，郭銳芳，蘇國忠

1.寧夏吳忠市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，寧夏 吳忠751100;2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科;3.寧夏人民醫(yī)院

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB)是肝硬化門脈高壓癥的主要臨床表現(xiàn)，病死率高，一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。尋找與早期再出血有關(guān)且方便易得的指標(biāo)，對指導(dǎo)臨床工作、預(yù)防患者早期再出血及改善預(yù)后至關(guān)重要。目前，臨床上將胃鏡下紅色征及肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)作為預(yù)測門脈高壓性靜脈曲張破裂出血的可靠方法。近期有研究表明，MELD 評分是預(yù)測食管胃靜脈曲張破裂早期再出血和早期再出血死亡的良好指標(biāo)［1-2］。占國清等［3］研究提示，MELD 評分較Child-Pugh 評分更能反映疾病的危急程度，短期預(yù)測患者預(yù)后的準(zhǔn)確性優(yōu)于Child-Pugh評分。本研究旨在通過分析肝硬化合并EGVB 早期再出血患者的多項血清學(xué)指標(biāo)并計算MELD 評分，評估兩者聯(lián)合對預(yù)測EGVB 早期再出血的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2009 年2月-2012 年12 月失代償期肝硬化伴EGVB 住院患者病例資料。篩選出胃鏡下有紅色征的病例。所有病例均符合失代償期肝硬化及EGVB 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4-5］。排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)外院治療后轉(zhuǎn)入我院的患者;首次出血經(jīng)治療停止后行各種斷流、分流術(shù)或脾切除術(shù)者;合并肝癌、其他部位腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及原發(fā)性腎臟疾病者。

符合納入條件的患者共220 例，男160 例，女60例;年齡25 ～77 歲，中位年齡51 歲。其中肝炎后肝硬化205 例、酒精性肝硬化7 例、原發(fā)性膽汁性肝硬化4例、不明原因肝硬化4 例。

1.2 早期再出血定義 根據(jù)肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(2008)［5］，有下述表現(xiàn)之一者視為早期再出血:出血控制后72 h ～6 周內(nèi)有再次活動性出血的表現(xiàn)(嘔血或便血;收縮壓降低20 mmHg以上或心率增加＞20 次/min;在沒有輸血的情況下血紅蛋白含量下降30 g/L 以上)。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測符合納入標(biāo)準(zhǔn)的220 例患者入院當(dāng)天首次的血清鈉、白蛋白、膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐、INR、PTA 共計8 項血清學(xué)指標(biāo)。MELD 評分值=3.78 ×log(膽紅素μmol/L ×0. 058)+11. 2 × log(INR)+9.57 ×log(肌酐μmol/L ×0.011)+6.4 ×病因?qū)W(膽汁淤積型或酒精性肝硬化為0，其他原因為1)。

1.4 病例分組 將220 例患者根據(jù)入院后經(jīng)各種治療措施出血停止后72 h ～6 周內(nèi)是否發(fā)生再出血分為再出血組(90 例)和未再出血組(130 例)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布的計量資料用±s 表示，組間比較采用t 檢驗。將單因素分析后差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)再進行非條件Logistic 回歸分析，找出影響早期再出血的獨立預(yù)測因素。計算出OR 值，構(gòu)建獨立預(yù)測因素聯(lián)合MELD 評分的ROC 曲線，與單獨MELD 評分的ROC 曲線下面積(AUC)采用非參數(shù)檢驗進行比較，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對有獨立預(yù)測意義的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合MELD 評分的敏感性及特異性與胃鏡預(yù)測的價值進行比較。

2 結(jié)果

2.1 早期再出血患者單因素分析 兩組血清學(xué)指標(biāo)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)分別是血清鈉、白蛋白、PTA及MELD 評分(P ＜0.05，見表1)。

2.2 多因素分析 對上述有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進行非條件Logistic 回歸分析，采用Forward 前進法逐步篩選，結(jié)果顯示，血清鈉、PTA 及MELD 是早期再出血相關(guān)的獨立預(yù)測指標(biāo)(見表2)。

表1 兩組病例血清學(xué)指標(biāo)及MELD 評分的比較(±s)Tab 1 Comparison of serum indexes and MELD score between two groups (±s)

表1 兩組病例血清學(xué)指標(biāo)及MELD 評分的比較(±s)Tab 1 Comparison of serum indexes and MELD score between two groups (±s)

再出血組(n=90) 未再出血組(n=130) t 值 P值132.97 ±6.87 135.87 ±6.52 3.173 0.002白蛋白(g/L) 26.09 ±6.45 28.13 ±6.97 2.224 0.027膽紅素(μmol/L) 38.20 ±18.34 33.33 ±23.38 -1.654 0.099 ALT (μ/L) 32.37 ±13.07 40.45 ±43.76 1.982 0.050 AST (μ/L) 42.60 ±22.36 58.24 ±77.10 2.148 0.050肌酐(μmol/L) 81.30 ±25.54 78.27 ±21.63 -0.984 0.344 INR 1.37 ±0.25 1.41 ±0.21 -1.466 0.144 PTA(%) 17.85 ±3.46 16.43 ±3.26 -3.096 0.002血清鈉(mmol/L)MELD 8.48 ±2.27 7.29 ±2.16 -3.910 0.000

表2 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Tab 2 Multivariate Logistic regression analysis

2.3 單獨MELD 評分和聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)的AUC單獨MELD 和MELD 聯(lián)合血清鈉、PTA 在評估肝硬化患者早期再出血的ROC 曲線的AUC 分別為0. 673(S.E.:0.032，95%CI:0.70 ～0.827)和0.764(S.E.:0.037，95%CI:0.601 ～0.746)，兩者均有較大的曲線下面積，表明其分辨度好，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.001)，血清鈉及PTA 聯(lián)合MELD 后的診斷效能優(yōu)于單獨MELD 評分，敏感性為75.6%，特異性為69.2%(見圖1)。

圖1 血清鈉、PTA 聯(lián)合MELD 和單獨MELD 評分的ROC 曲線圖Fig 1 The ROC curves of Na，PTA combined MELD and MELD alone

2.4 胃鏡預(yù)測EGVB 早期再出血 胃鏡下有紅色征表現(xiàn)且出血的患者71 例，敏感性為78.9%(71/90);無紅色征且未再出血的患者73 例，特異性為56.2%(73/130)(見表3)。

表3 胃鏡下有紅色征表現(xiàn)對早期再出血的預(yù)測結(jié)果Tab 3 The predicting results of red sign for early rebleeding under endoscopy

3 討論

失代償期肝硬化患者首次出血如未經(jīng)任何預(yù)防性治療，1 ～2 年內(nèi)發(fā)生再出血的概率達(dá)60%，再出血的死亡率為33%［6-7］?？陀^、準(zhǔn)確的預(yù)測對于再出血高危險患者的預(yù)后有重要意義。目前，對于EGVB 的預(yù)測方法主要集中在臨床參數(shù)、內(nèi)鏡檢查、血流動力學(xué)等方面。其中HVPG 是評估門脈高壓癥的常用方法，當(dāng)HVPG 低于10 ～12 mmHg 時，一般不會形成曲張靜脈，只有當(dāng)HVPG 超過12 mmHg 這一臨界值，提示發(fā)生靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險增加［8］。但由于HVPG檢查有一定創(chuàng)傷性，且在一些基層醫(yī)院技術(shù)實施上有一定困難，在臨床應(yīng)用中受到限制。胃鏡下檢出紅色征常作為預(yù)測靜脈曲張出血風(fēng)險的可靠指標(biāo)［9］，本研究提示胃鏡下紅色征表現(xiàn)對早期再出血的預(yù)測敏感性(78.9%)略高于血清鈉、PTA 聯(lián)合MELD(75.6%)，但特異性不及后者。且胃鏡為侵入性檢查，耐受性較差，部分患者拒絕通過復(fù)查胃鏡以評估病情。因此，在食管靜脈曲張破裂早期再出血之前利用臨床上常用、易得的指標(biāo)來評估出血的風(fēng)險顯得尤為重要。

MELD 評分是Kamath 等［10］在肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)術(shù)后預(yù)后預(yù)測模型基礎(chǔ)上改良后提出的，計算以客觀的實驗室檢查(總膽紅素、INR、肌酐)作為依據(jù)，能準(zhǔn)確反映各種原因中晚期肝病患者病情程度，預(yù)測其死亡率。有研究結(jié)果證實，入院時MELD 評分≥18 分是對食管胃靜脈曲張5 d 內(nèi)再出血患者極強預(yù)測指標(biāo)［1］。本研究對可能影響患者早期再出血的血清學(xué)指標(biāo)進行單因素分析，考慮到各項指標(biāo)間可能存在相互影響，對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果表明:早期再出血的獨立預(yù)測指標(biāo)按OR 值大小依次為MELD、PTA 和血清鈉。MELD 聯(lián)合有意義的血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測效能優(yōu)于單獨MELD 評分。

失代償期肝硬化患者常合并低鈉血癥，有進一步誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥的可能，若不及時合理地進行治療往往可直接或間接影響預(yù)后，嚴(yán)重可導(dǎo)致患者死亡。本研究多因素Logistic 回歸分析顯示血清鈉為獨立危險因素。與國內(nèi)文獻(xiàn)報道一致［2，11-12］。周忠強等［13］研究表明，有低鈉血癥的肝硬化失代償期患者合并肝性腦病、肝腎綜合征、頑固性腹水的發(fā)生率及病死率均明顯高于血鈉正常者。Londono 等［14］認(rèn)為低鈉血癥應(yīng)作為獨立預(yù)測因子增加到MELD 以判斷肝硬化預(yù)后。這些研究均提示血清鈉水平可反映肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后判斷。本研究提示低鈉血癥為食管靜脈曲張破裂早期再出血獨立危險因素。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，可能對結(jié)果判定有一定影響，低鈉血癥是否會直接誘發(fā)早期再出血有待于進一步研究。

本研究顯示凝血酶原活動度降低者容易發(fā)生早期再出血。較其他凝血指標(biāo)相比，PTA 檢測簡單，所受影響因素少，它是目前評價肝病患者病情或病情變化的最佳表達(dá)方式［15］。所以對凝血酶原活動度降低的患者，可采用如補充維生素K 及新鮮血漿等措施改善凝血功能。

總之，失代償期肝硬化患者早期再出血的影響因素是多方面的。對早期再出血高危險患者準(zhǔn)確、客觀評估，并及時采取有效預(yù)防措施，有助于降低早期再出血的發(fā)生率。對于MELD 評分≥18 分、低鈉血癥及PTA 降低這類患者容易發(fā)生早期再出血，需引起臨床醫(yī)師的高度關(guān)注，積極采取監(jiān)護和防治措施，以減少失代償期肝硬化患者早期再出血的發(fā)生。

［1］ Bambha K，Kim WR，Pedersen R，et al. Predictors of early re-bleeding and mortality after acute variceal haemorrhage in patients with cirrhosis［J］. Gut，2008，57(6):814-820.

［2］ Qian JQ，Xu XD，Dai JJ. MELD Combined with multiple serologieal indices for predicting esophageal variceal rebleeding occurred within a short period in patients with decompensated liver cirrhosis［J］. Chin J Gastroenterol，2012，17(9):558-561.錢建清，徐曉丹，戴建軍. MELD 聯(lián)合多項血清學(xué)指標(biāo)對失代償期肝硬化患者食管靜脈曲張短期再出血的預(yù)測［J］. 胃腸病學(xué)，2012，17(9):558-561.

［3］ Zhan GQ，Zheng SJ，Zhu L，et al. The analysis of prognosis of patients with decompensated liver cirrhosis using the criterion of the model for end-stage liver disease and Child-Pugh grading［J］. Chin J Clini Hepatol，2009，25(2):114-116.占國清，鄭三菊，朱琳，等. 終末期肝病模型及Child-Pugh 分級對失代償期肝硬化患者的預(yù)后分析［J］. 臨床肝膽病雜志，2009，25(2):114-116.

［4］ Chinese Medicine Society of Liver Diseases，Chinese Medicine Society of Infectious Diseases. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B［J］. Chin J Infect Dis，2005，23(6):421.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南［J］. 中華傳染病雜志，2005，23(6):421.

［5］ Chinese Medicine Society of Digestive Diseases，Chinese Medicine Society of liver Diseases，Chinese Medicine Society of Endoscopy Branch.The prevention and treatment of esophageal gastric varices bleeding in cirrhotic portal hypertention (2008，Hangzhou)［J］. Chin J Dig，2008，28(8):551-558.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)鏡分會. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識(2008，杭州)［J］. 中華消化雜志，2008，28(8):551-558.

［6］ Bosch J，Garcia-Pagan JC. Prevention of variceal rebleeding［J］. Lancet，2003，361 (9361):952-954.

［7］ Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al. Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis［J］. N Engl J Med，2005，353(21):2254-2261.

［8］ Addley J，Tham TC，Cash WJ. Use of portal pres-sure studies in the management of variceal haemorrhage ［J］. World J Gastrointest Endosc，2012，4(7):281-289.

［9］ Okamoto E，Amano Y，F(xiàn)ukuhara H，et al. Does gas-troesophageal reflux have an influence on bleeding from esophageal varices?［J］. J Gastroenterol，2008，43(10):803-808.

［10］ Kamath PS，Kim WR. The model for end-stage liver disease(MELD)［J］. Hepatology，2007，45(3):797-805.

［11］ Yang Y，F(xiàn)an YH，F(xiàn)ang L，et al. Risk factors of early rebleeding after endoscopic treatment of gastroesophageal varices［J］. J Clin Hepatol，2013，29(3):178-183.楊艷，樊艷華，房龍，等. 內(nèi)鏡治療食管胃靜脈曲張早期再出血的影響因素分析［J］. 臨床肝膽病雜志，2013，29(3):178-183.

［12］ Zhan GQ，Tan HB，Li F，et al. Analysis of the influencing factors of the early rebleeding in cirrhotic patients with esophageal and gastric variceal bleeding［J］. Chinese Journal of Clinical Gastroenterology，2011，23(5):292-295.占國清，譚華炳，李芳，等. 肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血早期再出血影響因素分析［J］. 臨床消化病雜志，2011，23(5):292-295.

［13］ Zhou ZQ，Gao YJ. The relationship between decompensated liver cirrhosis combined hyponatremia levels and prognosis［J］. Journal of Clinical Medicine in Practice，2013，17(7):108-109.周忠強，高玉金. 失代償期肝硬化低血鈉程度與預(yù)后關(guān)系探究［J］.實用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17(7):108-109.

［14］ Londono MC，Cardenas A，Guevara M，et al. MELD score and Serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation［J］. Gut，2007，56(9):1283-1290.

［15］ Li Q，Jia JD，Wang BE. The clinical application of prothrombin time and coagulation factors in liver diseases［J］. Chin J Hepatol，2004，12(12):767-768.李琴，賈繼東，王寶恩. 凝血酶原時間及凝血因子在肝病中的應(yīng)用［J］. 中華肝臟病雜志，2004，12(12):767-768.