辛伐他汀對(duì)慢性阻塞性肺病大鼠血漿及肺泡灌洗液中5-羥色胺表達(dá)的影響

王雅杰姜雪張立海王麗紅袁林棟孫武裝

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北石家莊050031)

摘要〔〕目的觀察5-羥色胺(HT)在吸煙誘導(dǎo)的慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠血漿及肺泡灌洗液中的表達(dá)，探討5-HT在COPD發(fā)病中的作用及辛伐他汀對(duì)其影響。方法①采用煙熏法建立COPD大鼠模型。將30只大鼠隨機(jī)分為三組：對(duì)照組、煙霧暴露組、辛伐他汀組各10只。自煙霧暴露之日起辛伐他汀組給予辛伐他汀(5 mg/kg)，于煙霧暴露前灌胃，每日一次。16 w后，測(cè)量體重、肺動(dòng)脈壓(PAP)、肺功能，并對(duì)肺組織病理形態(tài)學(xué)進(jìn)行觀察。②采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)5-HT在COPD大鼠血漿及肺泡灌洗液中的含量，觀察辛伐他汀對(duì)其表達(dá)的影響。結(jié)果①三組實(shí)驗(yàn)前體重?zé)o明顯差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，煙霧暴露組體重較對(duì)照組明顯下降(P<0.01)；辛伐他汀組體重較煙霧暴露組升高(P<0.05)。②與對(duì)照組比較，煙霧暴露組平均內(nèi)襯間隔(MLI)明顯增加(P<0.01)，平均肺泡數(shù)(MAN)明顯降低(P<0.01)；辛伐他汀治療后 MLI降低(P<0.05)，MAN增加(P<0.01)。③相對(duì)于對(duì)照組，煙霧暴露組動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性(Cdy)、用力呼氣容積(FEV)0.3/用力呼氣量(FVC)明顯下降(P<0.05)，呼氣相氣道相應(yīng)阻力(Re)、吸氣相氣道相應(yīng)阻力(Ri)升高(P<0.05)；辛伐他汀組治療后Re、Ri、FEV0.3/FVC、Cdy相對(duì)于煙霧暴露組均有改善(P<0.05)。與對(duì)照組比較，煙霧暴露組和辛伐他汀組mPAP明顯升高(P<0.05)。辛伐他汀治療后mPAP明顯降低(P<0.05)。④三組右心和左心室、室間隔重量比〔RV/(LV+S)〕值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，煙霧暴露組RV/(LV+S)增大(P<0.05)；辛伐他汀組治療后RV/(LV+S)降低(P<0.05)。⑤與對(duì)照組比較，煙霧暴露組及辛伐他汀組血漿及肺組織中5-HT較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。肺泡灌洗液中5-HT水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。辛伐他汀組治療后血漿及肺組織中5-HT降低(P<0.05)，肺泡灌洗液中5-HT水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。⑥5-HT 在血漿中及肺組織中的表達(dá)與右心室肥厚指數(shù)(RVHI)呈正相關(guān)(r=0.702，0.543，P=0.000，0.002)，與mPAP呈正相關(guān)(r=0.772，0.821，P=0.000)。結(jié)論①大鼠香煙煙霧暴露16 w建立COPD模型成功。②5-HT在COPD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有明顯的變化及聯(lián)系，在COPD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。辛伐他汀可能是治療COPD有效的方法之一。

關(guān)鍵詞〔〕慢性阻塞性肺?。晃鼰?；5-HT；辛伐他汀

中圖分類(lèi)號(hào)〔〕R563.3〔

通訊作者：孫武裝(1966-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病研究。

第一作者：王雅杰(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事慢性阻塞性肺病研究。

世界銀行/世界衛(wèi)生組織的資料表明，至2020年慢性阻塞性肺疾病(COPD)將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五位，到2020年COPD將位居全球死亡原因的第三位〔1〕。目前一致認(rèn)為其主要病理改變?yōu)闅獾?、肺?shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，發(fā)展到晚期可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓(PAH)、肺源性心臟病等并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺(HT)與呼吸系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系(如阻塞性睡眠呼吸暫?！?〕、支氣管哮喘〔3〕、PAH〔4〕等)。血液中5-HT主要儲(chǔ)存于血小板中，當(dāng)受到炎癥反應(yīng)、低氧等因素刺激時(shí)，血小板大量釋放5-HT，從而引起一系列的病理生理反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為，5-HT與肺血管平滑肌上多種受體結(jié)合可引起肺血管收縮〔6〕及肺血管平滑肌細(xì)胞(PASMC)增殖〔7〕。他汀類(lèi)藥物即三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CA)。還原酶抑制劑通過(guò)降低血脂，減少降低心血管事件發(fā)生的防治效果，已經(jīng)得到證實(shí)。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注他汀類(lèi)藥物的非降脂作用：主要包括抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、黏附和遷移，改善血管內(nèi)皮功能，抗炎抗氧化，免疫調(diào)節(jié)，抗血栓形成，穩(wěn)定動(dòng)脈硬化粥樣斑塊及可能的抗心律失常，抗腫瘤，抗骨質(zhì)疏松等。本研究擬揭示在COPD病理狀態(tài)下5-HT水平變化及辛伐他汀對(duì)其的影響。

1材料與方法

1.1動(dòng)物分組與模型建立采用宋一平等〔8〕煙熏方法制作大鼠COPD PAH模型，雄性健康SD大鼠30只，體重(100±10)g，6周齡，河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，平均隨機(jī)分為3組：對(duì)照組、煙霧暴露組、辛伐他汀組各10只。各組平均體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用被動(dòng)煙熏法建立COPD PAH大鼠模型：煙霧暴露組及辛伐他汀組每日在熏煙箱內(nèi)給予煙霧干預(yù)，每次吸煙20支(鉆石牌香煙)，每次吸煙1 h，2次/d，日間兩次吸煙間隔4～5 h，共16 w，并同時(shí)給予辛伐他汀組(5 mg/kg)灌胃干預(yù)，1次/d。

1.2肺功能測(cè)定飼養(yǎng)16 w后，測(cè)量大鼠體重，用1%苯巴比妥(50 mg/kg)經(jīng)腹腔內(nèi)注射麻醉，切開(kāi)氣管、插入氣管插管(為一靜脈針去針頭的塑料軟管)，將大鼠放入動(dòng)物肺功能儀中(北京蘭博科技有限公司)，接壓力傳感器，設(shè)置基本吸呼比及氣道壓力，進(jìn)行肺功能測(cè)試。監(jiān)測(cè)大鼠8個(gè)自主呼吸周期，記錄肺氣道壓力，肺容積的變化，計(jì)算出呼氣相氣道相應(yīng)阻力(Re)、吸氣相氣道相應(yīng)阻力(Ri)。通過(guò)三通管向肺內(nèi)輸注6 ml空氣使大鼠被動(dòng)深呼吸，隨即測(cè)定用力呼氣量(FVC)和用力呼氣容積(FEV)0.3，并計(jì)算FEV0.3/FVC。

1.3支氣管肺泡灌洗液(BALF)及外周血、肺標(biāo)本的采集解剖暴露心肺，將3 ml生理鹽水經(jīng)氣管插管緩慢注入左肺，停留20 s后再回抽，反復(fù)3次(回收率70%～80%)，將BALF注入無(wú)菌離心管內(nèi)，混勻。剪取右肺前三個(gè)肺葉，放入液氮中儲(chǔ)存；剪取右肺剩余的一個(gè)肺葉放入裝有甲醛的廣口瓶中(待以后病理形態(tài)學(xué)檢查用)。

1.4HE染色中性甲醛固定后脫水、石蠟包埋常規(guī)病理學(xué)切片HE染色，電鏡下觀察肺組織病理形態(tài)學(xué)變化，應(yīng)用日本Olympus顯微鏡，BHEC顯微鏡彩色圖像處理系統(tǒng)觀察肺組織病理形態(tài)并測(cè)量：①平均內(nèi)襯間隔(MLI)：在顯微鏡視野中央劃一十字交叉線，計(jì)算交叉線相交的所有肺泡隔數(shù)(NS)，然后計(jì)算十字線總長(zhǎng)度(L)，MLI=L/NS。該指標(biāo)反映肺泡平均內(nèi)徑的大小。②平均肺泡數(shù)(MAN)：精確計(jì)數(shù)每個(gè)視野中的肺泡數(shù)(Na)，并計(jì)算出每個(gè)視野的面積(S)，MAN=Na/S，算出每個(gè)視野的每mm2平均肺泡數(shù)，該指標(biāo)反映肺泡密度大小。

1.55-HT的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)5-HT的含量，具體按照廠家說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。第一單抗為美國(guó)Abnova公司，5-HT檢測(cè)靈敏度為5 ng/ml，檢測(cè)批內(nèi)誤差均<10%，批間誤差<15%。酶標(biāo)儀產(chǎn)自美國(guó)BIO-TEK型號(hào)：ELx800。

1.6測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)和左右心室比值參照孫波等〔9〕的方法。所有大鼠分離右頸外靜脈，經(jīng)右頸外靜脈行右心插管，進(jìn)行 mPAP 測(cè)定，導(dǎo)管另一端經(jīng)壓力換能器與多道生理記錄儀(四川成都儀器廠)連接并記錄mPAP。處死大鼠后，完整取出心臟，濾紙吸水后分別稱(chēng)重，測(cè)右室(RV)游離壁及左室和室間隔(LV+S)的質(zhì)量，計(jì)算右心和左心室、室間隔重量比(RVHI)=RV/(LV+S)比值，以此作為判斷大鼠右室肥大的指標(biāo)，并以此作為間接反映肺動(dòng)脈壓力的指標(biāo)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差分析，t檢驗(yàn)，Logistic回歸分析。

2結(jié)果

2.1大鼠體重實(shí)驗(yàn)前3組體重?zé)o顯著差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，煙霧暴露組及辛伐他汀組體重較對(duì)照組明顯下降(P<0.01)；辛伐他汀組治療后體重較煙霧暴露組明顯增加(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2大鼠肺組織病理學(xué)變化對(duì)照組大體肺組織標(biāo)本光滑、紅潤(rùn)、平整、有彈性。顯微鏡下觀察氣管壁及肺泡清晰，無(wú)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。氣道上皮的纖毛規(guī)整，肺泡間隔正常，未見(jiàn)肺大皰。與對(duì)照組比較，煙霧暴露組大體肺組織標(biāo)本體積增大，外表粗糙，顏色蒼白，彈性差。鏡下觀察氣管壁較對(duì)照組增厚、管腔變窄，氣道上皮的纖毛排列紊亂、局部纖毛脫落。小血管及細(xì)支氣管壁周?chē)写罅垦仔约?xì)胞浸潤(rùn)；肺泡壁變薄，形成肺大皰。辛伐他汀組肺臟較煙霧暴露組肺組織稍有縮小。肺泡壁稍變薄，肺泡腔略減小，仍有肺氣腫改變，但較煙霧暴露組局限，氣管壁及小血管周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)減少，主要以局限性肺氣腫樣改變?yōu)橹?，纖毛排列紊亂及脫落現(xiàn)象較煙霧暴露組減輕。見(jiàn)圖1。與對(duì)照組比較，煙霧暴露組MLI 明顯增加(P<0.01)，MAN明顯降低(P<0.01)；與煙霧暴露組比較，辛伐他汀組 MLI降低(P<0.05)，MAN增加(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表1　煙霧暴露前后3組體重的變化

與對(duì)照組比較：1)P<0.01；與煙霧暴露組比較：2)P<0.05；表2、4同

圖1　各組肺組織病理HE染色(×400)

分組MLI(μm)MAN(個(gè)/mm2)對(duì)照組41.274±2.737381.051±35.756煙霧暴露組97.803±6.9941)170.606±29.5991)辛伐他汀組90.701±6.8411)2)201.373±30.4331)2)F/P值275.617/0.000125.810/0.000

2.3mPAP和RVHI與對(duì)照組比較，煙霧暴露組和辛伐他汀組mPAP明顯升高(P<0.01)。與煙霧暴露組比較，辛伐他汀組mPAP明顯降低(P<0.01)。與對(duì)照組比較，煙霧暴露組RVHI顯著增大(P<0.01)；與煙霧暴露組比較，辛伐他汀組RVHI顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3　3組mPAP、RVHI比較 ± s， n=10)

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與煙霧暴露組比較：3)P<0.01

2.4肺功能與對(duì)照組比較，煙霧暴露組動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性(Cdy)、FEV0.3/FVC顯著下降(均P<0.01)，Re、Ri顯著升高(均P<0.01)；而與煙霧暴露組比較，辛伐他汀組Re、FEV0.3/FVC、Cdy均有改善(均P<0.05)，Re、Ri有所下降(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　3組肺功能比較

2.55-HT的測(cè)定結(jié)果與對(duì)照組比較，煙霧暴露組及辛伐他汀組血漿及肺組織中5-HT明顯升高(P<0.01)。BALF 5-HT水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。與煙霧暴露組比較，辛伐他汀組血漿及肺組織中5-HT明顯降低(P<0.01)，BALF 5-HT水平無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.6相關(guān)性分析5-HT 在血漿中及肺組織中的表達(dá)與RVHI呈正相關(guān)(r=0.702，0.543；P=0.000，0.002)，與mPAP呈正相關(guān)(r=0.772，0.821；P均=0.000)。

表5　3組血漿及肺組織中5-HT的表達(dá)

與對(duì)照組比較：1)P<0.01；與煙霧暴露組比較：2)P<0.01

3討論

COPD的發(fā)生、發(fā)展與肺臟對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥有關(guān)〔10〕，而導(dǎo)致COPD發(fā)生的最重要危險(xiǎn)性因素是煙草〔11，12〕。香煙煙霧中尼古丁、氧自由基、焦油等有害物質(zhì)對(duì)肺臟產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)及大量的氧自由基對(duì)肺部產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，兩者相互影響、相互促進(jìn)，在COPD發(fā)病中共同發(fā)揮著重要作用。激活的炎癥細(xì)胞釋放多種炎癥細(xì)胞因子，如白三烯、腫瘤壞死因子(TNF)-α白細(xì)胞介素(IL)等，引起氣道及肺實(shí)質(zhì)反復(fù)損傷，從而導(dǎo)致肺泡壁、氣道壁的結(jié)構(gòu)破壞和重塑〔13〕。隨著病程發(fā)展，損傷和修復(fù)過(guò)程循環(huán)發(fā)生，逐漸出現(xiàn)肺血管重構(gòu)、PAH產(chǎn)生及肺心病形成。

辛伐他汀通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，阻斷膽固醇生成，對(duì)心血管保護(hù)作用超出單純降脂作用，這與其抗增殖、抗炎性作用和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能密切相關(guān)〔14～18〕。Lee等〔19〕采用煙熏(10支/d，連續(xù)16 w)誘導(dǎo)的大鼠肺氣腫、PAH模型，辛伐他汀干預(yù)組(5 mg·kg-1·d-1)明顯抑制煙熏誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈壓力增高，減輕煙熏引起的肺小動(dòng)脈肌型化，對(duì)肺血管周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn)有明顯抑制作用。近年數(shù)項(xiàng)研究報(bào)道他汀類(lèi)藥物可改善PAH大鼠肺血流動(dòng)力學(xué)和肺血管重構(gòu)改變〔20～25〕。本研究驗(yàn)證了上述理論。

5-HT是體內(nèi)一個(gè)重要的絲裂素，它能促進(jìn)肺血管平滑肌增生，肺動(dòng)脈血管收縮和局部微血栓形成〔26〕。本文說(shuō)明在COPD PAH大鼠模型中，5-HT高表達(dá)與肺動(dòng)脈壓力升高是相關(guān)的。他汀類(lèi)藥物對(duì)COPD PAH大鼠具有治療作用。COPD PAH大鼠模型中，5-HT能夠促進(jìn)右心室肥厚。他汀類(lèi)藥物對(duì)右心室?guī)缀螛?gòu)型的改變也有一定的保護(hù)作用。野百合堿注射的大鼠模型中，他汀類(lèi)藥物能明顯改善大鼠血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及抑制5-HT的表達(dá)，推測(cè)他汀類(lèi)藥物對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH的治療作用與其抑制5-HT的表達(dá)可能有關(guān)〔27，28〕，此結(jié)論與本研究結(jié)果有相似之處。

綜上，COPD大鼠肺組織及血漿中5-HT高表達(dá)促進(jìn)肺血管重構(gòu)，而辛伐他汀通過(guò)緩解肺血管重構(gòu)來(lái)降低肺動(dòng)脈壓力，而辛伐他汀是否能用于臨床，還需要基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯苑云杰)