本刊記者 汲曉奇

讓細(xì)胞筑起生命的屏障
——記清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)中心研究員胡小玉

本刊記者 汲曉奇

免疫學(xué)是當(dāng)今生命科學(xué)學(xué)科和支撐學(xué)科的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前沿陣地之一。2012年，Cell推出了新一期《聚焦中國(guó)》，重點(diǎn)介紹了近年來(lái)中國(guó)免疫學(xué)研究的飛速發(fā)展。

《聚焦中國(guó)》中提到，“天然免疫研究是一個(gè)高度專業(yè)化的領(lǐng)域，研究者們可能將畢生精力集中在一個(gè)受體或信號(hào)通路的研究上。他們的希望是，對(duì)天然免疫信號(hào)通路和調(diào)控機(jī)制的了解能夠引導(dǎo)人們更好的治療疾病?！?/p>

“如果我們知道免疫細(xì)胞如何激活和沉默，或者了解免疫疾病的機(jī)制，就可能發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的靶點(diǎn)?！?/p>

讓受困的生命之花重新怒放，這就是胡小玉在免疫學(xué)領(lǐng)域執(zhí)著追求的原動(dòng)力。

認(rèn)準(zhǔn)了就要堅(jiān)持到底

1997年，就讀于北京醫(yī)科大學(xué)（現(xiàn)北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部）的胡小玉正在緊張的準(zhǔn)備自己的畢業(yè)論文，輔導(dǎo)她畢業(yè)論文的導(dǎo)師正是馬大龍教授。

馬大龍是我國(guó)著名的分子免疫學(xué)家、生物技術(shù)藥物領(lǐng)域?qū)＜?，胡小玉做畢業(yè)論文時(shí)所在的北京醫(yī)科大學(xué)分子免疫研究室就是由他主持組建的。

“馬大龍教授是個(gè)很好的導(dǎo)師，受他潛移默化的影響，我希望自己也可以從事免疫學(xué)方面的研究工作?！庇谑?，當(dāng)時(shí)胡小玉選擇出國(guó)讀書的時(shí)候，她清一色地申請(qǐng)了免疫學(xué)研究專業(yè)，根本沒(méi)考慮過(guò)其他專業(yè)。最終，她在美國(guó)康奈爾大學(xué)這所在全世界范圍內(nèi)享有極高聲譽(yù)的學(xué)術(shù)圣殿里形成了自己有關(guān)免疫學(xué)的科研思路。

2004年，胡小玉順利結(jié)束了在康奈爾大學(xué)的博士課程。通常情況下，畢業(yè)的博士會(huì)選擇換一個(gè)實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)做博士后研究。但是胡小玉的導(dǎo)師出于對(duì)她科研精神的贊賞，挽留她繼續(xù)在實(shí)驗(yàn)室做研究。實(shí)驗(yàn)室里的時(shí)間總是過(guò)得飛快，轉(zhuǎn)眼五年過(guò)去了，胡小玉在細(xì)胞因子和天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及相關(guān)通路與自身免疫病關(guān)系的研究也小有成就，她的研發(fā)成果陸續(xù)發(fā)表在具有廣泛影響力的國(guó)際期刊上，其中刊登在影響因子高于20的雜志上的文章有10篇之多。2009年，胡小玉依托康奈爾大學(xué)建立自己的研究室，領(lǐng)導(dǎo)由博士后、研究生、技術(shù)員、臨床科研人員等組成的獨(dú)立科研團(tuán)隊(duì)。

班子搭起來(lái)了，現(xiàn)實(shí)也一步步向她逼近?！罢腥?，找資金，拿項(xiàng)目，一切都要我自己親力親為?！爆F(xiàn)實(shí)沒(méi)能逼退胡小玉半步，反而令她的思路愈發(fā)清晰。然而，在美國(guó)拿項(xiàng)目基金并不是說(shuō)說(shuō)那么容易的。眾所周知，在美國(guó)申請(qǐng)項(xiàng)目基金的成功率還不到10%。對(duì)此，胡小玉顯得十分樂(lè)觀，“也許因?yàn)榈奈业难芯渴桥c疾病相關(guān)的原因，所以我在項(xiàng)目基金申請(qǐng)上運(yùn)氣比較好吧?！?/p>

事實(shí)證明，胡小玉在這方面的確“運(yùn)氣十足”，在美國(guó)各項(xiàng)經(jīng)費(fèi)吃緊的情況下，憑借多年的科研積累，胡小玉作為科研項(xiàng)目的帶頭負(fù)責(zé)人領(lǐng)導(dǎo)的項(xiàng)目獲得了美國(guó)多項(xiàng)基金，其中“巨噬細(xì)胞激活的選擇性調(diào)控”項(xiàng)目獲得了美國(guó)國(guó)立健康研究院R01項(xiàng)目197萬(wàn)美元的項(xiàng)目資金；“紅斑狼瘡中一型干擾素的調(diào)控機(jī)制”獲得美國(guó)紅斑狼瘡研究所創(chuàng)新項(xiàng)目獎(jiǎng)30萬(wàn)美元；“Notch通路對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)”項(xiàng)目獲美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎科研項(xiàng)目創(chuàng)新獎(jiǎng)，獎(jiǎng)金40萬(wàn)美元。

2 0 1 0年，鑒于她的科研項(xiàng)目“Notch通路對(duì)細(xì)胞因子表達(dá)的正負(fù)調(diào)節(jié)”對(duì)免疫學(xué)的貢獻(xiàn)，她獲得了美國(guó)干擾素和細(xì)胞因子國(guó)際協(xié)會(huì)頒發(fā)的全球范圍內(nèi)一年僅授予一人的杰出青年女性科學(xué)家獎(jiǎng)。

在專心進(jìn)行科研工作的同時(shí)，胡小玉也積極參與與國(guó)內(nèi)外同行的交流活動(dòng)，應(yīng)邀在多個(gè)國(guó)際會(huì)議上做大會(huì)報(bào)告并在多個(gè)國(guó)內(nèi)外研究單位給過(guò)專場(chǎng)報(bào)告。基于她在天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及自身免疫病方面的專業(yè)知識(shí)，申請(qǐng)人經(jīng)常受邀參加文章和基金項(xiàng)目的評(píng)審工作，其中包括為多家期刊審稿以及參與由NIH、美國(guó)國(guó)防部、美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的多個(gè)重大項(xiàng)目評(píng)審。

都說(shuō)“成功總是留給有準(zhǔn)備的人”，話雖老，但的確是真理。一次偶然的機(jī)會(huì)，正在參加夏威夷免疫學(xué)會(huì)議的胡小玉遇到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的學(xué)術(shù)帶頭人董晨教授，董晨教授是全球免疫學(xué)界最頂尖的學(xué)者之一。其領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在發(fā)現(xiàn)重要免疫耐受調(diào)節(jié)分子方面做出了重要貢獻(xiàn)。

從董晨教授口中胡小玉得知，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院正致力于大力發(fā)展具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的免疫學(xué)科，并以此為目標(biāo)成立了免疫學(xué)中心。該中心目前的研究方向偏重獲得性免疫，而在天然免疫和炎癥方向還需加強(qiáng)。而胡小玉在天然免疫和炎癥方面的研究正好填補(bǔ)了中心的一個(gè)學(xué)科缺口，董晨認(rèn)為，她的加入將有利于在清華建立一個(gè)完整的免疫學(xué)科體系并做到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，于是董晨教授向胡小玉發(fā)出了邀請(qǐng)，希望她可以加入清華。

一個(gè)月之后，胡小玉正式加入清華大學(xué)免疫學(xué)中心。隨著她回國(guó)迅速投入工作，中心也開始穩(wěn)步發(fā)展，建起了實(shí)驗(yàn)樓，擴(kuò)充了實(shí)驗(yàn)室人員。胡小玉也憑借自己的科研項(xiàng)目成功入選了青年千人計(jì)劃，前不久她又獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金2014年度國(guó)家優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目。

科研成果的價(jià)值在于轉(zhuǎn)換

胡小玉認(rèn)為，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究必須要以最終指導(dǎo)臨床為目標(biāo)，只有將科研建立在實(shí)際應(yīng)用基礎(chǔ)上，各項(xiàng)事業(yè)才會(huì)有更大的意義。她說(shuō)：“我希望我的科研工作不僅僅是為了解決一個(gè)基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，我更希望可以做一些具有實(shí)際轉(zhuǎn)換價(jià)值的，可以應(yīng)用于臨床指導(dǎo)的項(xiàng)目。”

多年來(lái)，胡小玉一直致力于細(xì)胞因子和天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及相關(guān)通路與自身免疫病關(guān)系的深入研究，“我一直對(duì)自身免疫病發(fā)病這一部分的研究很感興趣，因?yàn)檫@類病目前是不能治愈的。比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前是無(wú)法根治的，即使使用藥物也只能是減輕癥狀?！?/p>

據(jù)胡小玉介紹，“雖然隨著科技的發(fā)展，目前針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)有了十分有效的免疫抑制劑，但是這種抑制劑十分昂貴，不是一般家庭能夠用得起的，因此，我們希望通過(guò)我們的工作可以從不同的角度發(fā)現(xiàn)它的分子機(jī)制，然后涉及一些新的藥物靶點(diǎn)，爭(zhēng)取能夠研制新的靶向藥物，最終把藥物價(jià)格降下來(lái)，讓更多的人受益?！?/p>

多年來(lái)，胡小玉初衷不改，她在國(guó)外的研究方向一直觸及炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和自身免疫病研究的多個(gè)方面。

功夫不負(fù)有心人，胡小玉的研究揭示了Notch通路對(duì)巨噬細(xì)胞活化的調(diào)控及其在炎癥反應(yīng)和自身免疫病中的作用。

2008年胡小玉以第一作者身份發(fā)表在國(guó)際免疫學(xué)期刊Immunity上的一篇文章闡述了Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在炎癥反應(yīng)及天然免疫調(diào)控中的作用。胡小玉在研究人體原代巨噬細(xì)胞對(duì)toll like receptor(TLR)的急性炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)TLR被激活后可上調(diào)Notch通路靶基因的表達(dá)，從而提示Notch通路可能對(duì)免疫系統(tǒng)的作用不僅局限于獲得性免疫，而很有可能對(duì)天然免疫反應(yīng)也起到調(diào)節(jié)作用。隨后她開展了一系列機(jī)制和功能方面的研究，初步闡述TLR誘導(dǎo)Notch靶基因表達(dá)的信號(hào)通路和分子機(jī)制，并揭示了Notch通路對(duì)體內(nèi)急性炎癥反應(yīng)如感染性休克的重要調(diào)節(jié)作用。

近年來(lái)，由胡小玉帶領(lǐng)的獨(dú)立科研團(tuán)隊(duì)在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，Notch通路可以促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的分化和功能，從而促進(jìn)針對(duì)李斯特菌的天然免疫反應(yīng)。關(guān)于Notch通路調(diào)控炎性巨噬細(xì)胞分化以及機(jī)制的研究成果發(fā)表在免疫學(xué)國(guó)際期刊Nature Immunology上。這篇報(bào)道引起了業(yè)內(nèi)的強(qiáng)烈反響，此科研成果被多家媒體引用，其中包括時(shí)代雜志的在線報(bào)道。

由于炎性巨噬細(xì)胞在多種自身免疫病，比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的重要病理作用，胡小玉團(tuán)隊(duì)的研究為此類疾病的治療提供了新的藥物靶點(diǎn)。目前，她正在積極開展Notch通路在關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型中的作用的研究，初步結(jié)果顯示抑制此通路對(duì)小鼠炎性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有顯著改善作用，接下來(lái)她將進(jìn)一步深入研究Notch通路作為自身免疫病治療靶點(diǎn)的可行性。

除此之外，胡小玉團(tuán)隊(duì)還一直致力研究調(diào)控炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，對(duì)負(fù)調(diào)控機(jī)制尤為感興趣。白細(xì)胞介素10（IL-10）是體內(nèi)抑制炎癥反應(yīng)的主要分子之一，他們的工作闡述了一條調(diào)控IL-10表達(dá)的負(fù)反饋通路并證明激酶glycogen synthase kinase3(GSK3)在此通路中的重要性。這一研究結(jié)果揭示了GSK3調(diào)控IL-10表達(dá)的分子機(jī)制并提示GSK3將有可能成為炎癥藥物治療的新靶點(diǎn)。這一成果以胡小玉為第一作者發(fā)表在Immunity上，并為一系列后續(xù)性工作提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。胡小玉憑借這一成果獲得了美國(guó)關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)以及康奈爾醫(yī)學(xué)院科學(xué)成就獎(jiǎng)。

“丙型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制”是胡小玉團(tuán)隊(duì)的又一研究成果。這一成果揭示了巨噬細(xì)胞中IFN-γ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的正反饋分子機(jī)制，并提示此機(jī)制可能在人類自身免疫病中起到增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活化的作用。這一項(xiàng)以胡小玉為第一作者的研究成果在國(guó)際期刊Nature Immunology上發(fā)表后被康奈爾醫(yī)學(xué)院評(píng)為杰出科研獎(jiǎng)。此后胡小玉又發(fā)表了一系列研究IFN-y與其他炎性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相互作用的成果，并作為第一作者撰寫了概述IFN-y信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其在疾病中作用的綜述，這篇2009年發(fā)表在Immunity上的綜述迄今為止他引數(shù)已超過(guò)100次 。

回國(guó)后，胡小玉繼續(xù)深入研究炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控機(jī)制及其與自身免疫病的關(guān)系，她將研究方向鎖定在“Notch通路調(diào)控炎性因子的機(jī)制研究”以及“Notch通路在自身免疫病中的作用 ”。

在“Notch通路調(diào)控炎性因子的機(jī)制研究”方面，近年來(lái)它們已經(jīng)成為免疫相關(guān)疾病治療的重要靶點(diǎn)。炎性因子靶向治療一個(gè)成功的例子是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗TNF療法，此療法對(duì)多達(dá)65%的患者有效，為人類自身免疫病的診療帶來(lái)了空前的變革。然而此類治療策略有顯而易見的不足之處，針對(duì)個(gè)別炎性因子治療的局限性包括昂貴的生物治療開支以及對(duì)患病人群的非普遍適用性，而針對(duì)經(jīng)典信號(hào)通路的局限性則包括其廣譜作用的非特異性以及相應(yīng)產(chǎn)生的免疫抑制。因此，這個(gè)領(lǐng)域目前面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是深入了解炎性因子產(chǎn)生的調(diào)節(jié)機(jī)制以便于開發(fā)能夠選擇性調(diào)節(jié)炎性因子產(chǎn)生的新一代治療方略，理想的抗炎藥物應(yīng)該在控制有害炎癥反應(yīng)的同時(shí)既能確保免疫應(yīng)答的有效進(jìn)行也能避免免疫抑制的產(chǎn)生。

為此，胡小玉認(rèn)為其團(tuán)隊(duì)最近關(guān)于Notch信號(hào)通路對(duì)炎性因子表達(dá)起重要調(diào)控作用這一發(fā)現(xiàn)，將有助于加深大家對(duì)炎性因子調(diào)節(jié)的理解，揭示調(diào)控特定炎性因子亞群（如TNF、IL-6）而不影響其他免疫分子（如IL-1、趨化因子、抗病毒分子）的機(jī)制，從而達(dá)到選擇性調(diào)控炎性因子產(chǎn)生的目的。預(yù)計(jì)這些研究將在炎癥治療領(lǐng)域推進(jìn)選擇性調(diào)控這一新興概念 并引入Notch通路作為自身免疫/炎癥性疾病藥物新靶點(diǎn)。

另一方面，胡小玉團(tuán)隊(duì)將利用已有的Notch通路基因敲除小鼠研究Notch缺失對(duì)自身免疫病動(dòng)物模型如關(guān)節(jié)炎模型的影響，并希望通過(guò)和臨床單位的密切合作進(jìn)一步研究并闡明此通路和自身免疫病的關(guān)系。

胡小玉團(tuán)隊(duì)將通過(guò)檢測(cè)兩種關(guān)節(jié)炎模型中通路關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J缺失的效果來(lái)研究Notch的作用。預(yù)計(jì)Notch缺失將能改善小鼠炎性關(guān)節(jié)炎的癥狀，從而為此通路在自身免疫病和慢性炎癥中的關(guān)鍵作用提供進(jìn)一步的理論支持。

未來(lái)是更開闊的明天

關(guān)于這次回國(guó)，胡小玉的心中充滿抱負(fù)。

她計(jì)劃在回國(guó)后繼續(xù)深入研究天然免疫和炎癥的調(diào)控機(jī)制，短期目標(biāo)是建立起以研究生和技術(shù)人員為主的科研團(tuán)隊(duì)，盡快建立動(dòng)物模型體系并開展實(shí)驗(yàn)工作。長(zhǎng)期目標(biāo)則是爭(zhēng)取在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的前沿領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展，同時(shí)尋求廣泛合作以充分利用國(guó)內(nèi)豐富的醫(yī)療資源進(jìn)一步開展自身免疫病發(fā)病機(jī)理的研究。

在工作方面，胡小玉十分感謝清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院對(duì)她給予的支持，“現(xiàn)在，用于開展研究項(xiàng)目所需的基本設(shè)施比如實(shí)驗(yàn)空間、動(dòng)物房和一些大型儀器設(shè)備等都已到位。免疫中心的PI團(tuán)隊(duì)也已具備相當(dāng)規(guī)模，研究方向包括現(xiàn)代免疫學(xué)的多個(gè)重要分支如T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤免疫等。免疫中心經(jīng)常舉辦各類學(xué)術(shù)活動(dòng)包括學(xué)術(shù)講座、學(xué)生論壇以及PI會(huì)議等，我十分喜歡這里嚴(yán)謹(jǐn)?shù)_放的學(xué)術(shù)氛圍，這非常有利于我的團(tuán)隊(duì)與其他團(tuán)隊(duì)之間開展合作?！?/p>

如今，胡小玉憑借自己在天然免疫學(xué)的豐富研究經(jīng)驗(yàn)以及對(duì)多種免疫學(xué)相關(guān)疾病的深入理解，并結(jié)合自己在國(guó)內(nèi)外的資源優(yōu)勢(shì)，積極有效地尋求與國(guó)內(nèi)外同行的合作機(jī)會(huì)以達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以期為國(guó)內(nèi)免疫調(diào)控和自身免疫病機(jī)理的研究做出貢獻(xiàn)。通過(guò)她的努力現(xiàn)已與協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科達(dá)成開展自身免疫病轉(zhuǎn)化科研的初步合作意向。

仔細(xì)算來(lái)，胡小玉回國(guó)僅有半年的時(shí)間，這里的每一天都讓她堅(jiān)信，她的努力終將解禁受困的生命之花，未來(lái)將會(huì)是更加開闊的明天。