肖 穎，廖 菲，劉小成，李 翔，，喻宗沅，

（1.江漢大學(xué)湖北省化學(xué)研究院，湖北武漢430074；2.華爍科技股份有限公司，湖北武漢430074）

左旋西替利嗪乙酯，學(xué)名（R）－2－［2－［4－［（4－氯苯基）］苯甲基］－1－哌嗪基］乙氧基醋酸乙酯，是合成左旋西替利嗪二鹽酸鹽的重要中間體。作者在此采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪與2－氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯，并通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

左旋4－氯二苯甲基哌嗪（含量≥99%），河北博倫特藥業(yè)有限公司；2－氯乙氧基乙酸乙酯（含量≥98%），上海里程化工有限公司；硅膠（300～400目），青島基億達(dá)硅膠試劑廠；乙腈，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；其余試劑均為分析純。

集熱式磁力攪拌器；SHZ－D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；DZ－1BC型真空干燥箱；電子天平；RE52CS型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；真空油泵；Varian Prostar 230型高效液相色譜分析儀，lass10A 色譜工作站，SPD－10A 型紫外檢測(cè)儀，Discovery C18色譜柱，美國(guó)Varian公司；紅外光譜儀，PE公司；400 MHz核磁共振儀，Bruker公司；質(zhì)譜分析儀，電噴霧ESI，日本島津公司。

1.2 方法

1.2.1 左旋西替利嗪乙酯的合成

在100mL三口瓶中加入8.7g（0.05mol）2－氯乙氧基乙酸乙酯、10g（0.03 mol）左旋4－氯二苯甲基哌嗪、50mL三乙胺、0.4g四丁基溴化銨（TBAB），升溫至110 ℃回流10h，然后降至室溫，抽濾，旋蒸出三乙胺，減壓蒸出過量的原料，殘留物用正己烷萃取（30 mL×4），合并正己烷萃取層，旋蒸至干，得到黃色油狀物12g，粗品收率82.8%，純度80%，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1），純度達(dá)到99%以上。合成路線如下：

1.2.2 左旋西替利嗪乙酯的結(jié)構(gòu)表征

通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR 對(duì)左旋西替利嗪乙酯的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

HPLC條件：Discovery C18色譜柱（150mm×4.6 mm，3.5μm），流動(dòng)相為乙腈－水，柱溫40 ℃，流速1.0 mL·min－1，進(jìn)樣量10μL，紫外檢測(cè)器，波長(zhǎng)220 nm，梯度洗脫（0～16min，40%乙腈－水；16～19min，95%乙腈－水），運(yùn)行時(shí)間19min。

2 結(jié)果與討論

2.1 HPLC分析（圖1）

圖1 左旋西替利嗪乙酯的高效液相色譜Fig.1 The HPLC of levocetirizine ethyl ester

由圖1 可知，左旋西替利嗪乙酯的純度為99.5%。

2.2 FTIR分析（圖2）

圖2 左旋西替利嗪乙酯的紅外光譜Fig.2 The IR spectrum of levocetirizine ethyl ester

由圖2可看出，左旋西替利嗪乙酯的IR，ν，cm－1：2 943.91、2 812.01、1 450.02（飽和烷烴C－H），1 745.96（羧酸酯C＝O），1 666.55、1 484.40（苯環(huán)骨架），1 283.71（與芳環(huán)碳相連C－N），1 202.32（醚C－O－C），1 133.90（酯C－O－C），853.55、805.70（苯環(huán)上2個(gè)相鄰氫＝C－H），757.36、705.68（苯環(huán)上5個(gè)相鄰氫＝C－H）。

2.3 MS分析（圖3）

圖3 左旋西替利嗪乙酯的MS圖譜Fig.3 The MS of levocetirizine ethyl ester

由圖3可看出，電離源ESI，正離子源，分子量為416.96，［M＋1］為417.6，與左旋西替利嗪乙酯的分子量一致。

2.4 1 HNMR分析（圖4）

由圖4 可看出：左旋西替利嗪乙酯的1HNMR（400 MHz，DMSO－d6）數(shù)據(jù)如下，δ：常溫下，7.27～7.47（m，9H），4.29（s，1H），4.08～4.09（t，4H），3.74（s，2H），3.55～3.58（t，2H），2.45～2.51（q，6H），2.29（s，4H），1.17～1.20（t，3H）；80 ℃下，6.9～7.4（m，9H），4.3（d，1H），4.0～4.1（q，2H），3.4～3.6（m，2H），3.1（s，10H），2.3（s，2H），1.1～1.3（m，3H）。

圖4 左旋西替利嗪乙酯的1 HNMR 圖譜Fig.4 The 1 HNMR spectra of levocetirizine ethyl ester

由圖4 還可以看出：常溫下，在δ2.45～2.51、δ3.55～3.74處，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子直接相連的亞甲基質(zhì)子均出現(xiàn)較寬的多重峰；80 ℃時(shí)，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)直接相連的亞甲基質(zhì)子在δ3.15處出現(xiàn)尖銳的單峰。

李茜等［1］研究西替利嗪鹽酸鹽核磁共振信號(hào)歸屬時(shí)發(fā)現(xiàn)，西替利嗪結(jié)構(gòu)中存在哌嗪六元環(huán)，該六元環(huán)存在船式和椅式兩種互變構(gòu)象，常溫下在氘代二甲基亞砜（DMSO－d6）溶劑中，哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子相連或相近的質(zhì)子信號(hào)均發(fā)生不同程度的信號(hào)分裂或加寬現(xiàn)象，當(dāng)溫度升高時(shí)降低了不同構(gòu)象之間的活化能，使分子不同構(gòu)象間高速互變，質(zhì)子信號(hào)出現(xiàn)“合并”和“變窄”現(xiàn)象；當(dāng)溫度為80 ℃時(shí)，均變?yōu)檎５募怃J峰形。類似地，左旋西替利嗪乙酯分子中也含有和西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中相同的哌嗪六元環(huán)，也存在同樣的船式和椅式兩種互變構(gòu)象，如圖5所示。

3 結(jié)論

采用左旋4－氯二苯甲基哌嗪與2－氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯，綜合HPLC、FTIR、MS、1HNMR 分析結(jié)果可知，所合成的左旋西替利嗪乙酯符合設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)。

圖5 左旋西替利嗪乙酯的互變構(gòu)象Fig.5 The tautomeric conformation of levocetirizine ethyl ester

［1］李茜，沈文斌，鄒巧根.鹽酸西替利嗪的NMR 研究［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，38（10）：767－770.