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        左旋西替利嗪乙酯的合成及結(jié)構(gòu)表征

        2015-12-28 05:42:18劉小成喻宗沅
        化學(xué)與生物工程 2015年4期

        肖 穎,廖 菲,劉小成,李 翔,,喻宗沅,

        (1.江漢大學(xué)湖北省化學(xué)研究院,湖北武漢430074;2.華爍科技股份有限公司,湖北武漢430074)

        左旋西替利嗪乙酯,學(xué)名(R)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)]苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基醋酸乙酯,是合成左旋西替利嗪二鹽酸鹽的重要中間體。作者在此采用左旋4-氯二苯甲基哌嗪與2-氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯,并通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。

        1 實(shí)驗(yàn)

        1.1 試劑與儀器

        左旋4-氯二苯甲基哌嗪(含量≥99%),河北博倫特藥業(yè)有限公司;2-氯乙氧基乙酸乙酯(含量≥98%),上海里程化工有限公司;硅膠(300~400目),青島基億達(dá)硅膠試劑廠;乙腈,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;其余試劑均為分析純。

        集熱式磁力攪拌器;SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵;DZ-1BC型真空干燥箱;電子天平;RE52CS型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;真空油泵;Varian Prostar 230型高效液相色譜分析儀,lass10A 色譜工作站,SPD-10A 型紫外檢測(cè)儀,Discovery C18色譜柱,美國(guó)Varian公司;紅外光譜儀,PE公司;400 MHz核磁共振儀,Bruker公司;質(zhì)譜分析儀,電噴霧ESI,日本島津公司。

        1.2 方法

        1.2.1 左旋西替利嗪乙酯的合成

        在100mL三口瓶中加入8.7g(0.05mol)2-氯乙氧基乙酸乙酯、10g(0.03 mol)左旋4-氯二苯甲基哌嗪、50mL三乙胺、0.4g四丁基溴化銨(TBAB),升溫至110 ℃回流10h,然后降至室溫,抽濾,旋蒸出三乙胺,減壓蒸出過量的原料,殘留物用正己烷萃取(30 mL×4),合并正己烷萃取層,旋蒸至干,得到黃色油狀物12g,粗品收率82.8%,純度80%,經(jīng)硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1),純度達(dá)到99%以上。合成路線如下:

        1.2.2 左旋西替利嗪乙酯的結(jié)構(gòu)表征

        通過HPLC、FTIR、MS、1HNMR 對(duì)左旋西替利嗪乙酯的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

        HPLC條件:Discovery C18色譜柱(150mm×4.6 mm,3.5μm),流動(dòng)相為乙腈-水,柱溫40 ℃,流速1.0 mL·min-1,進(jìn)樣量10μL,紫外檢測(cè)器,波長(zhǎng)220 nm,梯度洗脫(0~16min,40%乙腈-水;16~19min,95%乙腈-水),運(yùn)行時(shí)間19min。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 HPLC分析(圖1)

        圖1 左旋西替利嗪乙酯的高效液相色譜Fig.1 The HPLC of levocetirizine ethyl ester

        由圖1 可知,左旋西替利嗪乙酯的純度為99.5%。

        2.2 FTIR分析(圖2)

        圖2 左旋西替利嗪乙酯的紅外光譜Fig.2 The IR spectrum of levocetirizine ethyl ester

        由圖2可看出,左旋西替利嗪乙酯的IR,ν,cm-1:2 943.91、2 812.01、1 450.02(飽和烷烴C-H),1 745.96(羧酸酯C=O),1 666.55、1 484.40(苯環(huán)骨架),1 283.71(與芳環(huán)碳相連C-N),1 202.32(醚C-O-C),1 133.90(酯C-O-C),853.55、805.70(苯環(huán)上2個(gè)相鄰氫=C-H),757.36、705.68(苯環(huán)上5個(gè)相鄰氫=C-H)。

        2.3 MS分析(圖3)

        圖3 左旋西替利嗪乙酯的MS圖譜Fig.3 The MS of levocetirizine ethyl ester

        由圖3可看出,電離源ESI,正離子源,分子量為416.96,[M+1]為417.6,與左旋西替利嗪乙酯的分子量一致。

        2.4 1 HNMR分析(圖4)

        由圖4 可看出:左旋西替利嗪乙酯的1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)數(shù)據(jù)如下,δ:常溫下,7.27~7.47(m,9H),4.29(s,1H),4.08~4.09(t,4H),3.74(s,2H),3.55~3.58(t,2H),2.45~2.51(q,6H),2.29(s,4H),1.17~1.20(t,3H);80 ℃下,6.9~7.4(m,9H),4.3(d,1H),4.0~4.1(q,2H),3.4~3.6(m,2H),3.1(s,10H),2.3(s,2H),1.1~1.3(m,3H)。

        圖4 左旋西替利嗪乙酯的1 HNMR 圖譜Fig.4 The 1 HNMR spectra of levocetirizine ethyl ester

        由圖4 還可以看出:常溫下,在δ2.45~2.51、δ3.55~3.74處,哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子直接相連的亞甲基質(zhì)子均出現(xiàn)較寬的多重峰;80 ℃時(shí),哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)直接相連的亞甲基質(zhì)子在δ3.15處出現(xiàn)尖銳的單峰。

        李茜等[1]研究西替利嗪鹽酸鹽核磁共振信號(hào)歸屬時(shí)發(fā)現(xiàn),西替利嗪結(jié)構(gòu)中存在哌嗪六元環(huán),該六元環(huán)存在船式和椅式兩種互變構(gòu)象,常溫下在氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)溶劑中,哌嗪環(huán)及與哌嗪環(huán)氮原子相連或相近的質(zhì)子信號(hào)均發(fā)生不同程度的信號(hào)分裂或加寬現(xiàn)象,當(dāng)溫度升高時(shí)降低了不同構(gòu)象之間的活化能,使分子不同構(gòu)象間高速互變,質(zhì)子信號(hào)出現(xiàn)“合并”和“變窄”現(xiàn)象;當(dāng)溫度為80 ℃時(shí),均變?yōu)檎5募怃J峰形。類似地,左旋西替利嗪乙酯分子中也含有和西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中相同的哌嗪六元環(huán),也存在同樣的船式和椅式兩種互變構(gòu)象,如圖5所示。

        3 結(jié)論

        采用左旋4-氯二苯甲基哌嗪與2-氯乙氧基乙酸乙酯縮合得到左旋西替利嗪乙酯,綜合HPLC、FTIR、MS、1HNMR 分析結(jié)果可知,所合成的左旋西替利嗪乙酯符合設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)。

        圖5 左旋西替利嗪乙酯的互變構(gòu)象Fig.5 The tautomeric conformation of levocetirizine ethyl ester

        [1]李茜,沈文斌,鄒巧根.鹽酸西替利嗪的NMR 研究[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2003,38(10):767-770.

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