·臨床報(bào)道·

涼血消銀湯聯(lián)合維A酸治療銀屑病49例

劉武

【摘要】目的觀察涼血消銀湯聯(lián)合維A酸治療銀屑病的療效及對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平的影響。方法將97例銀屑病采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組49例和對(duì)照組48例，對(duì)照組采用消銀片聯(lián)合維A酸治療，觀察組采用涼血消銀湯聯(lián)合維A酸治療，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，觀察臨床癥狀體征改善及VEGF水平變化。結(jié)果觀察組愈顯率為53.06%，有效率為91.83%，對(duì)照組愈顯率為27.08%，有效率為75.00%，兩組愈顯率、有效率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.769、3.84，P<0.05)。兩組皮損面積、皮損嚴(yán)重程度、瘙癢積分均較治療前明顯下降(P<0.05)，觀察組皮損面積、皮損嚴(yán)重程度及瘙癢情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療前血清VEGF水平不具有顯著性差異，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，兩組VEGF水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，治療后組間比較，觀察組VEGF水平明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組于治療后隨訪3個(gè)月。觀察組復(fù)發(fā)7例(14.28%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)18例(37.50%)，兩組復(fù)發(fā)率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.671，P<0.05)。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論涼血消銀湯聯(lián)合維A酸較消銀片聯(lián)合維A酸治療尋常型銀屑病效果顯著，治療銀屑病的機(jī)理可能與下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。

【關(guān)鍵詞】涼血消銀湯；維A酸；消銀片；銀屑病

【中圖分類(lèi)號(hào)】R758.63

作者簡(jiǎn)介：劉武(1966- )，本科，副主任醫(yī)師。研究方向：皮膚性病學(xué)。E-mail: liuwu01@126.com

收稿日期：(2014-11-05)

作者單位：445400 湖北省利川市中醫(yī)院皮膚科

銀屑病又稱(chēng)牛皮癬，是常見(jiàn)的免疫相關(guān)性慢性炎癥性皮膚病。本病好發(fā)于青壯年，發(fā)病率約2%～3%，病程較長(zhǎng)，常有季節(jié)性發(fā)作傾向，男性發(fā)病率略多于女性，北方多于南方[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的發(fā)生與感染、免疫、遺傳、內(nèi)分泌紊亂等因素相關(guān)。西醫(yī)治療可以采用維A酸類(lèi)藥物治療，維A酸是天然合成的具有維生素A活性的視黃醇衍生物，具有多種生物學(xué)作用，如免疫調(diào)節(jié)、皮脂抑制、抗炎作用。用于治療銀屑病療效確切，但副作用也較明顯，劑量加大時(shí)出現(xiàn)皮膚黏膜干燥、血脂異常和肝損傷，使病人不能耐受治療[2]。本病屬于中醫(yī)學(xué)的“頑癬”、“白疕”，患者平素血分有熱，復(fù)感風(fēng)熱毒邪誘發(fā)，邪易化熱，毒熱蘊(yùn)結(jié)于營(yíng)血，以致經(jīng)脈不通，氣血凝聚，生風(fēng)化燥，肌膚失養(yǎng)而成。治療以清熱解毒，涼血活血[3]。本研究采用自擬經(jīng)驗(yàn)方?jīng)鲅y湯聯(lián)合維A酸治療血熱內(nèi)蘊(yùn)型銀屑病，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選擇本院2012年6月至2014年1月門(mén)診經(jīng)明確診斷為尋常型銀屑病患者97例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組49例和對(duì)照組48例，對(duì)照組男27例，女21例；年齡24～57歲，平均年齡(32.61±7.04)歲；病程8個(gè)月至13年，平均為(5.37±2.16)年；皮損形態(tài)：點(diǎn)滴狀21例，錢(qián)幣狀14例，斑塊狀2例，混合狀9例，地圖狀2例。觀察組男25例，女24例；年齡21～63歲，平均年齡(33.07±7.13)歲；病程1.1～12年，平均為(5.52±1.93)年；皮損形態(tài)：點(diǎn)滴狀23例，錢(qián)幣狀13例，混合狀10例，地圖狀2例，斑塊狀1例。兩組患者在年齡、性別、病程及皮損形態(tài)等方面具有臨床可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 符合《臨床皮膚病學(xué)》[4]中尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2) 符合《中醫(yī)外科學(xué)》白疕診斷標(biāo)準(zhǔn)并為血熱內(nèi)蘊(yùn)證：皮疹持續(xù)出現(xiàn)，發(fā)展較快，基底皮膚鮮紅，鱗屑增多，刮去鱗屑可見(jiàn)點(diǎn)狀出血點(diǎn)，可有同形反應(yīng)，瘙癢劇烈；心煩易怒，口渴或口干，大便干燥，小便黃赤；舌質(zhì)紅，苔黃，脈數(shù)。(3) 臨床分期為進(jìn)行期[4]；(4) 年齡在18～65歲；(5) 就診前1個(gè)月未接受免疫抑制劑治療；(6) 簽署知情同意書(shū)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 不符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)或者為其它證型銀屑?。?2) 年齡<18歲或>65歲；(3) 哺乳期或者妊娠期婦女；(4) 對(duì)多種藥物成分過(guò)敏者；(5) 合并嚴(yán)重的心血管、肝腎等器質(zhì)性疾?。?6) 有精神疾患，不能配合治療者；(7) 近一個(gè)月系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤等藥物。

1.4治療方法

兩組均口服阿維A酸(重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126，生產(chǎn)批次號(hào)131208)每次30 mg，每天1次，隨餐服用。病情控制后逐漸減量、停藥。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服消銀片(黑龍江福和華星制藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910020，生產(chǎn)批次號(hào)140103)每次3g，每天3次。觀察組在對(duì)照組方案基礎(chǔ)上給予涼血消銀湯，方劑組成：水牛角15 g、土茯苓15 g、金銀花15 g、生地黃15 g、黃芩15 g、牡丹皮15 g、大青葉15 g、赤芍15 g、槐花15 g、白花蛇舌草30 g，苦參20 g、丹參20 g、生甘草9 g。由利川市中醫(yī)院制劑室制成濃縮劑，100 mL/劑，每次1劑，每天2次。兩組療程均為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)

皮損面積積分：治療前后參照銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index, PASI)[6]評(píng)價(jià)皮損面積情況，頭頸部占體表面積的10%、上肢20%、軀干30%、下肢40%，每個(gè)軀體部位分別以0～6分評(píng)分。0分：無(wú)皮疹；1分：皮疹面積<10%；2分：10%≤皮疹面積≤29%；3分：30%≤皮疹面積≤49%；4分：50%≤皮疹面積≤69%；5分：70%≤皮疹面積≤89%；6分：90%≤皮疹面積≤100%。

皮損嚴(yán)重程度積分：觀察紅斑、浸潤(rùn)、表皮脫屑/鱗屑情況，每項(xiàng)按照嚴(yán)重程度積分，由輕到重計(jì)為0、1、2、3、4分[6]。

瘙癢改善情況：不瘙癢：0分；偶有瘙癢，不用藥，不影響正常工作學(xué)習(xí)生活：1分；陣發(fā)性瘙癢，影響正常睡眠工作學(xué)習(xí)生活，需用藥治療：2分；劇烈瘙癢，難以忍受：3分。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平檢測(cè)：治療前后檢測(cè)外周血VEGF水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清VEGF水平，嚴(yán)格按照試劑盒操作進(jìn)行。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)治療前后PASI評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)療效。PASI總分=0.1×(皮損嚴(yán)重程度積分)×(頭部面積分)+0.2×(皮損嚴(yán)重程度積分)×(上肢面積分)+0.3×(皮損嚴(yán)重程度積分)×(軀干面積分)+0.4×(皮損嚴(yán)重程度積分)×(下肢面積分)。痊愈：PASI總分下降≥95%；顯效：60%≤PASI總分下降<95%；有效：30%≤PASI總分下降<60%；無(wú)效：PASI總分下降<30%。復(fù)發(fā)為皮損面積比治療前增加10% 。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0進(jìn)行處理。兩組臨床療效情況、復(fù)發(fā)情況為計(jì)數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)；兩組皮損及瘙癢積分、血清VEGF水平為計(jì)量資料以表示，且為正太分布，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組愈顯率(痊愈率+顯效率)為53.06%，總有效率為91.83%，對(duì)照組愈顯率為27.08%，總有效率為75.00%。經(jīng)卡方檢驗(yàn)兩組愈顯率比較(χ2=5.769，P<0.05)，總有效率比較(χ2=3.84，P<0.05)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2兩組皮損及瘙癢積分情況比較

皮損面積、皮損嚴(yán)重程度以及瘙癢積分情況見(jiàn)表2。

表1　兩組臨床療效比較

皮損面積積分。觀察組治療前后皮損面積積分經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=43.4，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=24.77，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=1.48，P=0.14，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=6.53，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

皮損嚴(yán)重程度積分。觀察組治療前后皮損嚴(yán)重程度積分經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=25.55，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=19.75，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=0.79，P=0.43，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=6.96，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

瘙癢積分。觀察組治療前后瘙癢積分經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=24.15，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=15.9，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=0.29，P=0.77，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=4.35，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2　兩組皮損及瘙癢積分情況比較 ±s，分)

2.3兩組血清VEGF水平比較

觀察組治療前后血清VEGF水平經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=38.96，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)得，t=21.28，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療前血清VEGF水平經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=0.16，P=0.87，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得，t=15.75，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3　兩組血清VEGF水平比較

2.4復(fù)發(fā)情況

兩組于治療后隨訪3個(gè)月。觀察組復(fù)發(fā)7例(14.28%)，對(duì)照組復(fù)發(fā)18例(37.50%)，兩組復(fù)發(fā)率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.671，P<0.05)。

2.5兩組安全性比較

兩組均未出現(xiàn)肝、腎功能異常。觀察組有3例服藥后出現(xiàn)胃部不適，改為飯后服藥緩解，1例出現(xiàn)腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理后消失，均完成治療。對(duì)照組有2例服藥后胃部不適，改為飯后服藥緩解。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

銀屑病屬于中醫(yī)學(xué)“風(fēng)癬”、“疕風(fēng)”范疇，本病病程較長(zhǎng)，遷延難愈，反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?；颊咚伢w熱盛，外感六淫之邪，或七情內(nèi)傷，氣機(jī)壅滯，郁久化火，則心火亢盛，熱伏營(yíng)血，耗傷陰血，而致血燥；或飲食不節(jié)，脾胃失和，氣機(jī)不暢，郁火化熱，樞機(jī)不利則壅滯而生熱。外因?yàn)橥馐茱L(fēng)邪或夾雜燥熱之邪客于肌膚，內(nèi)外合邪而發(fā)病。熱壅于血絡(luò)則發(fā)紅斑，風(fēng)熱燥盛則肌膚失養(yǎng)而發(fā)疹起白屑、瘙癢[7]。血熱是尋常型銀屑病的病機(jī)核心，故本研究觀察組選用自擬經(jīng)驗(yàn)方?jīng)鲅y湯以清熱解毒，涼血活血。對(duì)照組選用普遍應(yīng)用于臨床的具有清熱涼血的消銀片作對(duì)比分析，評(píng)估涼血消銀湯的療效及安全性。

PASI評(píng)分是臨床評(píng)價(jià)銀屑病治療效果常用方法，是目前評(píng)價(jià)藥物療效及銀屑病嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。本研究采用PASI評(píng)分下降程度作為評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，觀察組愈顯率及有效率明顯高于對(duì)照組，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組皮損面積PASI評(píng)分、皮損嚴(yán)重程度PASI評(píng)分及瘙癢情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明涼血消銀湯在改善皮損面積及嚴(yán)重程度方面優(yōu)于消銀片，從而縮短治療時(shí)間。涼血消銀湯方中重用清熱解毒和涼血活血之藥，現(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒之品能促進(jìn)細(xì)胞免疫，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖與分裂，改善血瘀作用；涼血活血之品能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與分化，改善皮損微循環(huán)[9]。根據(jù)本方中選擇的中藥的藥理作用，考慮治療銀屑病的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：(1) 抗炎作用。銀屑病真皮組織病理為真皮乳頭水腫，乳頭層毛細(xì)血管迂曲擴(kuò)張，向上延伸至乳頭頂部，真皮淺層血管有炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，涼血消銀湯可直接抑制炎癥反應(yīng)來(lái)發(fā)揮治療效果。方中黃芩的有效成分黃芩素、黃芩甙可通過(guò)抗組胺和乙酰膽堿作用發(fā)揮抗炎[10]；槐花善清泄大腸之火熱而涼血止血，有效成分蕓香甙可增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力，改善血管的通透性，對(duì)抗炎癥反應(yīng)[11]；甘草有效成分甘草酸能抑制小鼠化學(xué)性耳廓紅腫、降低腹腔毛細(xì)血管通透性，可有效減輕急性炎性反應(yīng)，對(duì)大鼠棉球肉芽腫有明顯抑制作用。(2) 抑制表皮細(xì)胞增殖。土茯苓、生地黃、牡丹皮可抑制表皮細(xì)胞增殖，丹參可抑制銀屑病患者皮損細(xì)胞中Fas的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡[12]。(3) 免疫作用。銀屑病患者存在多種免疫學(xué)紊亂的現(xiàn)象，T淋巴細(xì)胞的真皮浸潤(rùn)是銀屑病的重要病理特征。方中生地黃的醇提取物可減少外周血T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化，土茯苓則可以選擇性的抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，另外甘草有效成分甘草酸可增強(qiáng)細(xì)胞免疫和Th淋巴細(xì)胞的增殖能力，大青葉能促進(jìn)輔助T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的分化和增殖。(4) 抗病原微生物作用。土茯苓、大青葉、苦參、金銀花、丹參可明顯抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等病原微生物的作用。

免疫組化實(shí)驗(yàn)研究顯示，銀屑病病人的血管內(nèi)皮及真皮微血管周?chē)噍^正常人皮膚有大量粘附分子的陽(yáng)性沉積。真皮乳頭微血管的異常增生是銀屑病發(fā)生的病理過(guò)程，在銀屑病患者的皮損處有血管增多、微血管迂曲擴(kuò)張，提示銀屑病皮損處可能存在血管新生，有血管內(nèi)皮因子(VEGF)的過(guò)高表達(dá)[13]。VEGF是刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行的重要因子，且與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，兩組VEGF水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，治療后組間比較，觀察組VEGF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明涼血消銀湯對(duì)血清VEGF水平良好的負(fù)調(diào)節(jié)作用。肖秀麗[14]采用由生地、大青葉、丹皮、赤芍等組成的涼血中藥治療豚鼠銀屑病模型皮損，結(jié)果顯示血清VEGF明顯降低，是皮損處新生血管減少，達(dá)到改善銀屑病紅斑、浸潤(rùn)情況。所以考慮涼血消銀湯治療銀屑病的另外一個(gè)機(jī)理是下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制皮損部位新生血管形成，從而改善皮損的嚴(yán)重程度。

兩組治療后隨訪3個(gè)月，結(jié)果顯示觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明涼血消銀湯能降低銀屑病的近期復(fù)發(fā)率，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率還有待觀察。

綜上所述，涼血消銀湯聯(lián)合維A酸較消銀片聯(lián)合維A酸治療尋常型銀屑病效果顯著，治療銀屑病的機(jī)理可能與下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。

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(本文編輯：黃凡)