蘇苗賞，俞晨藝，張淵博，周洋洋，徐莉，蔡曉紅

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 研究生院，浙江 溫州 325035）

·論 著·

兒童OSAHS危險因素和微覺醒預(yù)警機(jī)制探討

蘇苗賞1，俞晨藝1，張淵博2，周洋洋2，徐莉2，蔡曉紅1

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 研究生院，浙江 溫州 325035）

目的：調(diào)查兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的危險因素，探討腦電微覺醒與全身炎癥反應(yīng)的相關(guān)性。方法：對2013年1月至2014年6月我院兒童呼吸科門診收治的285例6～11歲鼾癥兒童進(jìn)行睡眠問卷調(diào)查和整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG），比較OSAHS患兒和非OSAHS患兒的臨床資料，分析OSAHS的相關(guān)危險因素。隨機(jī)選取30例鼾癥兒童進(jìn)行血炎癥指標(biāo)檢測，分析睡眠效率（SE）、睡眠結(jié)構(gòu)、微覺醒指數(shù)（AI）、氧減指數(shù)及各種睡眠呼吸紊亂指數(shù)等睡眠參數(shù)以及血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-1 β（IL-1 β）的表達(dá)水平。結(jié)果：56例（占19.6%）患兒被診斷為OSAHS。與非OSAHS組比較，OSAHS患兒與多種睡眠相關(guān)癥狀顯著相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，OSAHS主要危險因素有扁桃體腺樣體肥大、習(xí)慣性打鼾（＞3次/周）、肥胖、張口呼吸、夜間遺尿、白天過度活躍和脾氣暴躁。睡眠參數(shù)分析顯示，OSAHS患兒睡眠總時間（TST）、SE、深睡眠（I I I期+IV期睡眠）和快速眼動（REM）期睡眠時間減少，淺睡眠（I期+I I期睡眠）時間增多，AI增高；最低氧飽和度（LSaO2）、阻塞性呼吸暫停指數(shù)（OAI）、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）和呼吸紊亂指數(shù)（RDI）在OSAHS和非OSAHS兒童間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。OSAHS患兒血白細(xì)胞計數(shù)、血CRP及IL-1 β表達(dá)水平均明顯增高。Pearson相關(guān)分析顯示，OSAHS患兒AI與RDI呈正相關(guān)（r=7.56，P＜0.01），與血IL-1 β表達(dá)水平亦呈正相關(guān)（r=6.85，P＜0.01）。結(jié)論：OSAHS患兒主要危險因素有扁桃體腺樣體肥大、習(xí)慣性打鼾、肥胖、張口呼吸、夜間遺尿、白天過度活躍和脾氣暴躁。AI增高與呼吸紊亂有關(guān)，并且可能與全身輕度炎癥反應(yīng)相關(guān)。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；多導(dǎo)睡眠監(jiān)測；微覺醒；炎癥；危險因素；兒童

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS）是一種嚴(yán)重的睡眠呼吸障礙性疾病，表現(xiàn)為持續(xù)的部分上氣道阻塞和/或間歇性完全阻塞，從而影響睡眠時正常通氣功能和睡眠模式[1]。與成人OSAHS不同，兒童OSAHS主要由扁桃體腺樣體肥大引起，并且伴有睡眠時打鼾、張口呼吸、夜間遺尿、多汗、磨牙、夜驚及夢游等睡眠相關(guān)癥狀及體征。國內(nèi)外已有臨床研究[2-3]報道兒童OSAHS的主要危險因素，但是不同地區(qū)的研究結(jié)果有所不同，這可能與不同種族、不同飲食和生活習(xí)慣等因素有關(guān)。隨著經(jīng)濟(jì)水平及生活方式的改變，兒童OSAHS的臨床特征及危險因素需要進(jìn)行再次評估。目前整夜多導(dǎo)睡眠（polysommongraphy，PSG）監(jiān)測仍是診斷OSAHS的標(biāo)準(zhǔn)方法[4]，但微覺醒指數(shù)（arousal index，AI），包括自發(fā)性和呼吸努力相關(guān)微覺醒（respiratory effort related arousal，RERA）仍被多數(shù)臨床醫(yī)師所忽視，其對OSAHS兒童的危害性目前仍不確定。據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)[5-6]報道，OSAHS由于慢性間歇性低氧及氧化應(yīng)激可引起上氣道上皮細(xì)胞損傷，并導(dǎo)致上氣道慢性炎癥性改變。本研究通過問卷調(diào)查分析兒童OSAHS的臨床特征，并結(jié)合PSG各種睡眠參數(shù)的變化，分析兒童OSAHS的危險因素和預(yù)警機(jī)制，并探討腦電微覺醒與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2013年1月至2014年6月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童呼吸科門診收治的6～11歲鼾癥兒童共285例，男148例，女137例，平均（7.9±2.3）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：有不同程度的睡眠打鼾等癥狀，并且愿意進(jìn)行PSG監(jiān)測；自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：家屬不配合完成睡眠問卷調(diào)查；患兒近期有嚴(yán)重神經(jīng)肌肉性疾病或外周血管疾病。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) OSAHS的整夜PSG診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中國兒童OSAHS診治指南[7]和2012年美國兒童OSAHS診治指南[1]，PSG結(jié)果顯示呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）＞5次/h或阻塞性呼吸暫停指數(shù)（obstructive apnea index，OAI）＞1次/h，最低血氧飽和度（lowest arterial oxygen saturation，LSaO2）＜0.92。呼吸紊亂指數(shù)（respiratory disturbance index，RDI）包括AHI和RERA。睡眠效率（sleep efficiency，SE）指睡眠總時間（total sleep time，TST）與有效監(jiān)測的總記錄時間比值。肥胖篩查界值點采用中國肥胖問題工作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 問卷調(diào)查量表 285例鼾癥兒童的家長均被邀請完成睡眠問卷調(diào)查表（HK-CSQ），此調(diào)查表的有效性已經(jīng)得到確認(rèn)[2]。HK-CSQ調(diào)查患兒過去1年的睡眠習(xí)慣和睡眠問題，包括OSAHS相關(guān)癥狀（打鼾、睡眠驚跳、睡眠不安、張口呼吸），異態(tài)睡眠（夜間遺尿、夢囈、夢游、磨牙），及白天癥狀（晨起頭痛、反復(fù)呼吸道感染、白天過度活躍、脾氣暴躁）。家長需填寫5分評分（0分：從未發(fā)生；1分：＜1次/月；2分：1～2次/月；3分：1～2次/周；4分：＞3次/周）。此外，還包括以下信息：既往病史如過敏性鼻炎、鼻竇炎、哮喘、扁桃體炎、咽炎和喉炎，父母親教育背景和兒童體育運動量。

1.4 炎癥指標(biāo)檢測和PSG監(jiān)測 隨機(jī)選取30例鼾癥兒童，在PSG監(jiān)測次日清晨抽取外周血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法（試劑盒購自美國Sigma公司）檢測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）與白介素-1 β（IL-1 β）的表達(dá)水平。30例中男18例，女12例，平均年齡（8.2±2.5）歲，OSAHS患兒14例，非OSAHS患兒16例。所有入組患兒在醫(yī)院進(jìn)行7 h以上的整夜PSG監(jiān)測，由經(jīng)驗豐富的睡眠醫(yī)師對各種睡眠參數(shù)，包括TST、SE、快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）期睡眠占睡眠期總時間比率、I期睡眠占睡眠期總時間比率、I I期睡眠占睡眠期總時間比率、I I I期+IV期睡眠占睡眠期總時間比率、AHI、OAI、AI、LSaO2與血氧飽和度≤90%的時間占總監(jiān)測時間的百分比（SIT90）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以表示，正態(tài)分布資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗。Logistic回歸法分析OSAHS的危險因素。兩變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 285例鼾癥兒童中，診斷為OSAHS者56例，占19.6%，其中輕度36例，中重度20例。與非OSAHS兒童比較，OSAHS患兒在一般資料、行為表現(xiàn)、既往病史、家庭信息及睡眠相關(guān)癥狀、體征方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），見表1。

表1 OSAHS與非OSAHS患兒臨床資料比較 n/%

2.2 危險因素分析 先采用x2檢驗對臨床資料各變量進(jìn)行單因素分析，共發(fā)現(xiàn)有25項因素與OSAHS相關(guān)，然后采取前進(jìn)法將單因素分析得出的有統(tǒng)計學(xué)意義的變量進(jìn)行非條件Logistic回歸模式多因素分析，計算OR值和95%可信區(qū)間（CI），篩選出獨立危險因素。各因素賦值，有=1，無=2。結(jié)果顯示，OSAHS主要危險因素有扁桃體腺樣體肥大、習(xí)慣性打鼾（＞3次/周）、肥胖、張口呼吸、夜間遺尿、白天過度活躍和脾氣暴躁，見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 睡眠參數(shù)及炎癥因子檢測 與非OSAHS患兒比較，OSAHS患兒TST、SE、深睡眠和REM期睡眠時間減少，淺睡眠時間增多，AI增高（P＜0.05或P＜0.01）；LSaO2、OAI、AHI和RDI兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；OSAHS患兒血白細(xì)胞計數(shù)、血CRP及IL-1 β表達(dá)水平均明顯增高（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。Pearson相關(guān)分析顯示，OSAHS患兒AI與RDI呈正相關(guān)（r=7.56，P＜0.01），與血IL-1 β表達(dá)水平亦呈正相關(guān)（r=6.85，P＜0.01），見圖1-2。

表3 OSAHS與非OSAHS患兒睡眠參數(shù)及炎癥指標(biāo)比較（）

表3 OSAHS與非OSAHS患兒睡眠參數(shù)及炎癥指標(biāo)比較（）

與非OSAHS組比：aP＜0.05，bP＜0.01

圖1 AI與RDI相關(guān)散點圖

圖2 AI與IL-1 β相關(guān)散點圖

3 討論

OSAHS是睡眠呼吸紊亂性疾病發(fā)展至最嚴(yán)重的階段，由于頻繁間歇低氧，可引起全身炎癥及應(yīng)激反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂、認(rèn)知功能障礙及內(nèi)分泌功能紊亂等多系統(tǒng)功能損害，嚴(yán)重影響患者的身心健康。兒童OSAHS的危險因素多、涉及面廣，臨床表現(xiàn)多樣，因此，臨床醫(yī)師需注意識別兒童OSAHS的各種危險因素，這對于早期防治OSAHS具有重要意義。

與成人OSAHS比較，扁桃體腺樣體肥大是引起兒童OSAHS的主要原因，此研究結(jié)果與其他國家及地區(qū)的研究[1-3]結(jié)果一致。此外，兒童OSAHS可與許多睡眠相關(guān)癥狀密切相關(guān)，包括肥胖、習(xí)慣性打鼾和白天行為異常及夜間遺尿等[9]。兒童肥胖在西方及發(fā)達(dá)國家發(fā)病率較高，這可能與飲食習(xí)慣及社會經(jīng)濟(jì)水平有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，兒童肥胖也是OSAHS的主要危險因素。本研究結(jié)果還提示，夜間遺尿也是引起OSAHS的主要危險因素，此結(jié)果與文獻(xiàn)[1-3]的研究結(jié)果一致，但也有不同的研究[9]報道，這可能與OSAHS患兒的低氧嚴(yán)重程度以及與性別差異相關(guān)[10]。本研究結(jié)果還提示白天過度活躍和脾氣暴躁與OSAHS相關(guān)，這與最近發(fā)表的一篇Meta分析[11]報告一致，提示鼾癥兒童出現(xiàn)白天過度活躍和脾氣暴躁等行為改變，應(yīng)注意是否合并睡眠呼吸障礙，并進(jìn)行睡眠監(jiān)測以確診。目前不同地區(qū)針對兒童OSAHS的預(yù)測方法也有所不同：Li等[2]通過睡眠問卷對香港地區(qū)6～11歲兒童進(jìn)行大樣本流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)睡眠打鼾、張口呼吸、夜間多汗可作為預(yù)測兒童OSAHS的主要危險因素；而Xu等[3]對北京地區(qū)學(xué)齡兒童進(jìn)行臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)影像學(xué)氣道狹窄、張口呼吸和夜間遺尿是兒童OSAHS的主要危險因素。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫州地區(qū)兒童引發(fā)OSAHS的主要危險因素有扁桃體腺樣體肥大、習(xí)慣性打鼾、肥胖、張口呼吸和夜間遺尿。

微覺醒作為睡眠期間一種較特殊的醒覺反應(yīng)，包括自發(fā)性微覺醒和RERA，其發(fā)生機(jī)制及臨床意義仍不明確[12]。微覺醒可以不減少TST，但可以引起反復(fù)睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，出現(xiàn)片段化睡眠，深睡眠時間減少，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量下降，進(jìn)一步可能會影響白天的學(xué)習(xí)認(rèn)知功能及行為表現(xiàn)。微覺醒的判讀容易受兒童體動及外界環(huán)境因素影響，目前國內(nèi)多數(shù)睡眠監(jiān)測僅依賴電腦自動生成的數(shù)據(jù)，而未對其進(jìn)行常規(guī)手動篩選修正，影響了睡眠參數(shù)的準(zhǔn)確性。本研究在進(jìn)行常規(guī)的睡眠結(jié)構(gòu)、氧飽和度分析及睡眠紊亂指數(shù)的判讀外，對入組的鼾癥患兒進(jìn)行腦電微覺醒分析，結(jié)合視頻及腦電對AI進(jìn)行手動篩選修正，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OSAHS患兒AI明顯增高，且其與RDI密切相關(guān)。OSAHS患兒其他睡眠參數(shù)異常，還包括TST、SE、深睡眠和REM期睡眠時間減少，淺睡眠時間增多，LSaO2、OAI、AHI和RDI增高。

近年來的研究[5-6]結(jié)果顯示，OSAHS患兒上氣道及外周血中的炎癥遞質(zhì)，如CRP、TNF-a、IL-6、白三烯等均有不同程度增高，提示OSAHS患兒存在氣道慢性炎癥性改變。臨床研究[13-14]結(jié)果表明，OSAHS患兒經(jīng)過白三烯拮抗劑或吸入性糖皮質(zhì)激素抗炎治療后，其打鼾癥狀及睡眠呼吸紊亂程度得到明顯的減輕，提示局部和全身炎癥反應(yīng)在OSAHS發(fā)病中起重要作用。本研究結(jié)果顯示，OSAHS患兒的外周血白細(xì)胞總數(shù)、CRP及IL-1 β均明顯增高，并且IL-1 β與AI呈正相關(guān)，提示OSAHS患兒持續(xù)輕度的炎癥狀態(tài)，可能與低氧-微覺醒反應(yīng)有關(guān)，從而可能影響全身的多系統(tǒng)功能，其潛在的低氧相關(guān)微覺醒與炎癥反應(yīng)機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

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（本文編輯：丁敏嬌）

Mechanism of risk factors alert and systematic inflammation response in children with obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome

SU Miaoshang1, YU Chenyi1, ZHANG Yuanbo2, ZHOU Yangyang2, XU Li2,CAI Xiaohong1.
1.Department of Paediatric Respiratory Medicine, the Second Affiliated Hospital & Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325027; 2.The Second Clinical Medical College of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325035

Objective: To investigate the risk factors alert mechanism in children with obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome (OSAHS), and to determine the correlation of arousal and systematic infammation response. Methods: Two hundred and eighty-fve cases of snoring children aged 6-11 years old were included, sleep questionnaires were completed by their parents. All the children performed the whole night polysommongraphy (PSG), the total sleep time (TST), sleep effciency, sleep structure, oxygen desaturation, and various respiratory disorder index were assessed by physician. Thirty children at high risk and low risk for obstructive sleep apnea syndrome (OSAHS) were randomly selected to detect the blood routine, C reactive protein (CRP) and interleukin-1β (IL-1β) levels. Results: Fifty-six cases (19.6%) of snoring children were diagnosed OSAHS by PSG. Logistic regression analysis showed that tonsil and adenoid hypertrophy, habitual snoring, obesity, mouth breathing, enuresis, hyperactivity and irascibility were the main risk factors. PSG study showed that TST, sleep effciency, deep sleep (stage III and IV) and REM sleep time decreased, light sleep (stage I and II), arousal index (AI), OAI, AHI and RDI increased in OSAHS children. IL-1β and CRP levels increased in OSAHS children. Pearson correlation analysis showed there was positive correlation between AI and RDI (r=7.56, P＜0.01). Furthermore, AI correlated with the level of IL-1β (r=6.85, P＜0.01). Conclusion: Tonsil and adenoid hypertrophy, habitual snoring, obesity, mouth breathing, enuresis, hyperactivity and irascibility are the main risk factors ofOSAHS children. AI increases in accord with RDI and this phenomenon may correlate with systematic mild infamation reponse.

obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome; polysommongraphy; arousal; infammation; risk factors; children

R725.6

ADOI: 10.3969/j.issn.2095-9400.2015.03.006

2014-09-30

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生平臺骨干人才計劃項目（2013RCA037）；國家重點臨床?？崎_放課題（20130211，20130209）；浙江省科技廳科研基金資助項目（2013C33174）；浙江省自然科學(xué)基金資助項目（Y2110277）；浙江省衛(wèi)生廳科研基金資助項目（2014ZDA014）。

蘇苗賞（1979-），男，浙江溫州人，副主任醫(yī)師，碩士。