夏芳，葉立英，阿榮，胡詠梅

（寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院 內分泌科，浙江 寧波 315800）

·臨 床 經 驗·

艾塞那肽聯(lián)合地特胰島素治療肥胖2型糖尿病患者的療效分析

夏芳，葉立英，阿榮，胡詠梅

（寧波市北侖區(qū)人民醫(yī)院 內分泌科，浙江 寧波 315800）

目的：觀察已采用艾塞那肽及二甲雙胍聯(lián)合治療的新診斷的肥胖2型糖尿病患者，空腹血糖控制不達標時加用地特胰島素后的治療效果。方法：選取2010年2月-2013年10月在我科門診及住院新診斷的肥胖2型糖尿病患者中經艾塞那肽10 μg，早晚餐前60 min皮下注射，二甲雙胍1.0 g每天2次聯(lián)合治療4周后空腹血糖不達標者共22例，予加用地特胰島素睡前皮下注射治療，依據(jù)血糖控制目標調整地特胰島素用量，治療8周。觀察血糖及體質量等變化情況。結果：患者加用地特胰島素治療8周后空腹血糖達標（P＜0.05），餐后血糖水平進一步下降（P＞0.05），體質量持續(xù)下降。結論：對于艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療后空腹血糖不達標的肥胖2型糖尿病患者，加用地特胰島素后可顯著改善空腹血糖水平且未增加體質量。

艾塞那肽；地特胰島素；肥胖；糖尿病，2型

肥胖是2型糖尿病的獨立高危因素，80%的2型糖尿病患者伴有超重或肥胖[1]。隨著生活方式的改變，我國2型糖尿病患者合并肥胖的比例逐漸增加，其血糖控制難度大，以往在口服藥治療效果不佳時，往往會選取胰島素治療，但血糖控制的同時不可避免地帶來體質量增加，因此，這一人群的血糖控制是糖尿病治療中較難解決的問題之一[2-4]。近年來，一種新的降糖藥物，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑艾塞那肽，越來越多地應用在2型糖尿病患者的治療中。目前，國內外多個研究表明艾塞那肽可顯著改善血糖控制，持續(xù)降低體質量[5-6]。我科2010年2月-2013年10月收治的肥胖2型糖尿病患者中經艾塞那肽及二甲雙胍治療，空腹血糖（FBG）仍未達標的，依據(jù)FBG水平聯(lián)合地特胰島素治療，達到良好血糖控制及減輕體質量的效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 入選標準：①符合1999年世界衛(wèi)生組織（WTO）糖尿病診斷標準和2003年《中國成人超重與肥胖癥預防與控制指南》。②患者給予飲食及運動指導，并予以艾塞那肽（美國禮來制藥公司）10 μg，早晚餐前60 min皮下注射，二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司）1.0 g治療，每天2次，4周后餐后血糖已達標但FBG仍未達標。血糖控制目標參照2011年美國糖尿病協(xié)會（ADA）指南：FBG控制于3.9～7.2 mmol/L，餐后血糖（PBG）控制于10mmol/L以下[7]。排除標準：孕婦，哺乳期，合并糖尿病急性、慢性并發(fā)癥，腫瘤，心腦血管疾病，肝腎功能損害。

入選患者22例，其中男10例，女12例，年齡20～55歲，體質量指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2，腰圍男性≥85 cm，女性≥80 cm，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8%，加用地特胰島素（丹麥諾和諾德制藥公司）睡前皮下注射聯(lián)合治療，依據(jù)血糖目標調整地特胰島素用量，治療8周。

1.2 觀察指標 記錄患者加用地特胰島素治療前及治療8周后FBG、餐后2 h血糖（2hPBG）、HbA1c、體質量、BMI，及時記錄不良反應，有明顯低血糖癥狀及血糖≤3.9 mmol/L定義為低血糖。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 應用SPSS17.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料用±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 加用地特胰島素治療前及治療8周后血糖、體質量、BMI、HbA1c變化 加用地特胰島素治療8周后，與加用前相比，F(xiàn)BG進一步下降，且達標，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2hPBG進一步下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；BMI降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；HbA1c明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 加用地特胰島素治療前及治療8周后血糖、體質量、BMI、HbA1c變化（n=22，±s）

患者加用地特胰島素治療后，F(xiàn)BG達標時間平均為（8.14±2.17）d，達標時全天胰島素用量平均為（11.14±2.64）U。在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)部分患者在研究觀察時間結束前，已有地特胰島素減量的現(xiàn)象。

2.2 不良反應 治療過程中，共計6名患者出現(xiàn)惡心、大便次數(shù)增加，無嘔吐、腹痛、腹瀉，持續(xù)3～7 d后逐漸減輕至消失，均能耐受，未影響治療過程；加用地特胰島素后未出現(xiàn)低血糖反應或監(jiān)測到血糖≤3.9 mmol/L。

3 討論

2型糖尿病被認為是胰島素分泌減少和胰島素抵抗、胰高血糖素分泌增多等多重因素共同作用的結果，而我國2型糖尿病患者，特別是肥胖患者，胰島素抵抗尤其顯著。艾塞那肽作用機制包括：①葡萄糖濃度依賴性地刺激胰島β細胞分泌胰島素；②作用于胰島細胞抑制餐后胰高血糖素水平上升；③延緩胃排空從而降低餐后血糖；④作用于大腦饑餓中樞，抑制食欲，減少能力攝入[8]。艾塞那肽的作用機制表明，它能一方面改善2型糖尿病患者胰島素抵抗，另一方面可以糾正胰島素分泌缺陷及胰高血糖素的不適當分泌，理論上它對于肥胖且胰島功能尚存的糖尿病患者非常合適。二甲雙胍則是通過增加糖無氧酵解和抑制肝糖異生、降低肝糖輸出，通過增加細胞表面胰島素受體的數(shù)目，增加胰島素與其受體的結合、增加酪氨酸激酶活性，使胰島素刺激的糖原生成增加，增加周圍組織對胰島素的敏感性。

目前臨床工作中，合并肥胖的新診斷2型糖尿病患者，血糖控制較為困難，因此我科在過去的3年中對于這些患者，在其確診時即選用有利于血糖控制和體質量下降的艾塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療，著重觀察其血糖及體質量的變化；其中一部分患者表現(xiàn)出餐后血糖能良好控制，但FBG仍不達標的特點。對于這些患者，確認其生活方式及進食情況后，排除Somogyi現(xiàn)象，為達到理想血糖控制，加用地特胰島素聯(lián)合治療，繼續(xù)觀察其血糖及體質量變化。

本研究發(fā)現(xiàn)，入選患者在已使用艾塞那肽及二甲雙胍足量治療4周的基礎上，F(xiàn)BG、2hPBG均有顯著下降，且2hPBG達標；同時，患者體質量有顯著下降，平均降低（5.93±2.53）kg，這一降低體質量的效果應為兩種藥物共同作用的結果。但同時發(fā)現(xiàn)，患者FBG達標較困難，這與一項為期26周的研究[9]結果類似，考慮其原因為肥胖2型糖尿病患者存在肝臟胰島素抵抗，導致胰島素抑制肝臟葡萄糖輸出的能力下降，F(xiàn)BG升高。雖然在起始治療中聯(lián)合二甲雙胍，有抑制肝糖輸出的作用，但不足以將患者FBG控制于目標值以下。

地特胰島素是一種長效胰島素類似物，注射后6～8 h達到最大血清濃度，其降血糖作用是促進細胞對葡萄糖的吸收利用，同時抑制肝臟葡萄糖的輸出來實現(xiàn)的。因此，在上述方案治療后，F(xiàn)BG仍未達標的患者，加用地特胰島素后，改善了FBG，最終達到血糖全面達標的目的。對于部分患者在研究觀察時間結束前，已有地特胰島素減量的現(xiàn)象，對此我們將另行研究。加用地特胰島素治療后，患者血糖控制的同時，體質量持續(xù)下降，治療8周后，體質量平均下降（5.68±2.84）kg，差異有統(tǒng)計學意義。

不良反應觀察顯示，消化道反應常見（占27%），主要表現(xiàn)為惡心、大便次數(shù)增加，治療過程中未出現(xiàn)低血糖反應。

綜上所述，艾塞那肽可在有效降低血糖的同時，減輕肥胖患者的體質量，但改善FBG水平作用有限，地特胰島素彌補了這一缺陷，本研究將兩者聯(lián)合應用在肥胖的2型糖尿病患者中，取長補短，在血糖控制達標的同時，不以犧牲體質量增加為代價，取得良好的臨床效果。

[1] Yang W, Liu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

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[8] 劉敏, 荊丹青, 白樺, 等. 艾塞那肽替代胰島素治療2型糖尿病患者的臨床分析[J]. 山西醫(yī)科大學學報, 2012, 43(1): 47-51.

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（本文編輯：丁敏嬌）

Clinical efficacy of exenatide with insulin detemir treatment in obese patients with type 2 diabetes

XIA Fang, YE Liying, A Rong, HU Yongmei. Department of Endocrinology, Ningbo Beilun District People’s Hospital, Ningbo, 315800

Objective: To investigate the clinical efficacy of exenatide combined with insulin detemir in newly diagnosed obesity patients with type 2 diabetes. Methods: 22 cases of newly diagnosed obesity patients with type 2 diabetes were choosed, who had been treated with exenatide and metformin for 4 weeks and their fasting blood glucose (FBG) were higher than the control target. They were treated with exenatide, metformin and insulin detemir for 8 weeks to observe the changes of blood glucose and weight. Results: After combined insulin detemir for 8 weeks, the fasting blood glucose was controlled well and the 2 hours postprandial blood glucose and weight were decreased continuously. Conclusion: The therapy with exenatide and insulin detemir can be used by obese patients with type 2 diabetes.

exenatide; insulin detemir; obesity; diabetes, type 2

R587.1

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2015.06.012

2014-07-21

夏芳（1979-），女，四川營山人，主治醫(yī)師，碩士。