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        蒼耳子-鹽酸洛美沙星溫度敏感原位凝膠劑的制備研究

        2015-12-24 16:06:53趙大偉喬秀麗王斌孫麗梅杜麗榮王雙俠柴寶麗張騰霄
        綏化學(xué)院學(xué)報(bào) 2015年8期
        關(guān)鍵詞:蒼耳子膠凝淚液

        趙大偉喬秀麗王斌孫麗梅杜麗榮王雙俠柴寶麗張騰霄

        (1.綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院 黑龍江綏化 152061;2.黑龍江龍桂制藥有限公司 黑龍江綏化 152061)

        蒼耳子-鹽酸洛美沙星溫度敏感原位凝膠劑的制備研究

        趙大偉1喬秀麗1王斌1孫麗梅1杜麗榮2王雙俠1柴寶麗1張騰霄1

        (1.綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院 黑龍江綏化 152061;
        2.黑龍江龍桂制藥有限公司 黑龍江綏化 152061)

        以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188等為凝膠劑基質(zhì)制備蒼耳子-鹽酸洛美沙星溫度敏感原位凝膠劑,研究不同組成基質(zhì)的蒼耳子-鹽酸洛美沙星溫度敏感原位凝膠劑的制備,并測(cè)定其膠凝溫度、釋放度。結(jié)果顯示:以25%泊洛沙姆407,2%泊洛沙姆188為基質(zhì)制備的鹽蒼耳子-酸洛美沙星溫度敏感原位凝膠劑在膠凝溫度、釋放度等均較為理想。

        原位凝膠;泊洛沙姆407;泊洛沙姆188;蒼耳子;膠凝溫度

        原位凝膠劑系指以基質(zhì)和藥物制成的在通常狀況下為液體,但當(dāng)施加藥物至患處后,由于環(huán)境因素的變化,如溫度、離子組成和濃度、酸堿度(pH)等因素發(fā)生改變,高分子基質(zhì)的基團(tuán)或電荷的作用發(fā)生變化,從而使作為高分子聚合物的凝膠基質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,表現(xiàn)為黏度增大,進(jìn)而會(huì)產(chǎn)生相變,由溶液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài),通常稱為發(fā)生膠凝。由于凝膠劑給藥方便、無(wú)污染、吸收和見(jiàn)效快、具有緩釋效果等,目前日益為藥物制劑領(lǐng)域所重視。

        菊科植物蒼耳(Xanthium sibiricum Patr.)是近年來(lái)越來(lái)越多地受到關(guān)注的一種藥用植物,目前作為中藥主要應(yīng)用的蒼耳子是蒼耳的干燥成熟果實(shí),蒼耳在我國(guó)大部分地區(qū)均有分布,在黑龍江省尤其分布廣泛,在田間地頭和草原等處生長(zhǎng)較好,生物資源儲(chǔ)量巨大,蒼耳子作為中藥具有對(duì)風(fēng)寒頭痛、鼻淵流涕、風(fēng)疹、皮膚瘙癢、濕痹拘攣等較好作用而應(yīng)用呈現(xiàn)普及之勢(shì);現(xiàn)代藥理研究表明,蒼耳子具有抗菌消炎、緩解風(fēng)濕癥狀、止血、降低和控制血糖、降血壓、提高呼吸系統(tǒng)興奮性等作用[1,2]。目前蒼耳子的化學(xué)成分主要有酯類、酚酸類、水溶性二萜苷、噻嗪雙酮、大黃酚類等[3,4]。鹽酸洛美沙星(Lomefloxacin Hydrochloride)屬人工合成的氟喹諾酮類廣譜抗生素,化學(xué)名為 (±)-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧喹啉-3-羧酸鹽酸鹽。鹽酸洛美沙星對(duì)于多種革蘭陽(yáng)性菌和格蘭陰性菌均有抑菌效果,目前在臨床上鹽酸洛美沙星主要用于多種部位的敏感菌感染,如尿路感染、支氣管感染、皮膚軟組織感染、骨關(guān)節(jié)感染、細(xì)菌性前列腺炎、細(xì)菌性痢疾等。鹽酸洛美沙星的抑菌機(jī)制是在于其能夠抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的活性,進(jìn)而抑制細(xì)菌DNA的合成,從而起到了抑菌作用。鹽酸洛美沙星作為開(kāi)發(fā)研制較為成熟的廣譜抗生素目前應(yīng)用的較為普及,而蒼耳子的抗炎、殺菌、止血功效也日漸受到重視,將鹽酸洛美沙星和蒼耳子提取物配伍使用,開(kāi)發(fā)新型高效的可應(yīng)用于人體多部位細(xì)菌感染、出血和炎癥的新型原位凝膠劑,對(duì)于中藥和化學(xué)藥物應(yīng)用的相結(jié)合,實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化是有益的嘗試和探索。本文主要探討以泊洛沙姆系列高聚物為主的不同組成的凝膠劑基質(zhì)對(duì)于制備鹽酸洛美沙星-蒼耳子溫敏原位凝膠劑的可行性研究,具體探討凝膠劑基質(zhì)的組成對(duì)于蒼耳子-鹽酸洛美沙星凝膠劑的膠凝溫度、鹽酸洛美沙星釋放度的影響,確定制備上述凝膠劑的適宜基質(zhì)。

        一、儀器與材料

        HJ-3型恒溫磁力攪拌器(江蘇省金壇市環(huán)宇科學(xué)儀器廠);MS105電子天平(瑞士梅特勒儀器(中國(guó))有限公司);HH-8型數(shù)顯恒溫水浴鍋(江蘇省金壇環(huán)宇科學(xué)儀器廠);UV-5800PC型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(上海元析儀器有限公司)。

        泊洛沙姆407(湖北遠(yuǎn)成賽創(chuàng)科技有限公司);泊洛沙姆188(湖北遠(yuǎn)成賽創(chuàng)科技有限公司);鹽酸洛美沙星原料藥(錦州九洋藥業(yè)有限責(zé)任公司);鹽酸洛美沙星對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所);蒼耳子(黑龍江綏化市北林區(qū)采集);溴甲酚綠(分析純,天津市恒興化學(xué)試劑有限責(zé)任公司);氫氧化鈉(分析純,常州恒光化學(xué)試劑有限公司);冰醋酸(分析純,天津市優(yōu)譜化學(xué)試劑有限公司);醋酸鈉(分析純,天津市恒興化學(xué)試劑有限責(zé)任公司);五效蒸餾水(自制);無(wú)水乙醇(分析純,天津市濱??频匣瘜W(xué)試劑有限公司)、氯仿(分析純,天津市康科德科技有限公司);吐溫-80(化學(xué)純,天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)。

        二、方法

        (一)凝膠劑的制備。參考相關(guān)文獻(xiàn)[5],將處方量的泊洛沙姆407等精確稱定,溶于一定量的冷水之中,置于冰箱中放置24h,將按處方量稱取的鹽酸洛美沙星原料藥0.50g以適量的蒸餾水配制成水溶液,在磁力攪拌器上與凝膠基質(zhì)攪拌混合,將干燥后的蒼耳子粉碎成粗粉,以50%乙醇(5g:200mL)在回流裝置60℃提取3h,過(guò)濾,乙醇提取液濃縮,回收部分大部分乙醇,烘干,粉碎,過(guò)200目篩,取過(guò)篩后的極細(xì)粉與2mL吐溫-80混合,以適量水配制成溶液,緩緩加入凝膠基質(zhì)之中,加水至100mL,以磁力攪拌器攪拌1h,混合均勻,即得。

        (二)人工模擬淚液的配制。精確稱取碳酸氫鈉2.18g、氯化鉀1.38g、氯化鈉6.78g、氯化鈣0.084g以適量蒸餾水?dāng)嚢瑁怪芙?,再加入蒸餾水配制成1000mL溶液,即得人工模擬淚液[6]。

        (三)人工模擬鼻液的配制。稱取氯化鉀3.06g、氯化鈉8.77g、氯化鈣1.18g加水溶解至1000mL溶液,即得人工模擬鼻液[7]。

        (四)膠凝溫度的測(cè)定。以磁轉(zhuǎn)子法進(jìn)行測(cè)定[8]。所制得的凝膠劑(或其與人工淚液或人工鼻液混合物)50mL于玻璃瓶中,瓶口加橡膠塞密封,在橡膠塞上打孔,插入溫度計(jì),溫度計(jì)水銀球要求沒(méi)入液面之下,上述被測(cè)凝膠先冷藏至低溫,取出后置于磁力攪拌器上,開(kāi)動(dòng)攪拌,磁力粒攪拌轉(zhuǎn)速控制在150r/min,逐漸升高溫度,觀察到攪拌轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)速逐漸減低,待到磁力粒完全停止轉(zhuǎn)動(dòng)后,記錄溫度。重復(fù)測(cè)定三次,取平均值。

        (五)鹽酸洛美沙星釋放度的測(cè)定。以自制簡(jiǎn)易裝置測(cè)定釋放度,取1000mL燒杯,盛放人工淚液500mL,取一端開(kāi)口的玻璃管一只,加入制備好的凝膠劑1mL,開(kāi)口用醋酸纖維素膜封好,開(kāi)口向下,倒置懸掛于燒杯內(nèi)下部,并且使玻璃管整體沒(méi)入液面之下,開(kāi)動(dòng)磁力攪拌器,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為120r/min,分別在5、10、20、30、60、90、120、240、480min后取樣測(cè)定鹽酸洛美沙星濃度,每次取樣1mL,取樣后要補(bǔ)足同體積的釋放介質(zhì)。釋放度的計(jì)算式為下式:

        ,其中Qm為鹽酸洛美沙星的釋藥百分度,V總為介質(zhì)的總體積,m為測(cè)定次數(shù),Ci為開(kāi)始第m次測(cè)定時(shí),介質(zhì)中鹽酸洛美沙星的濃度;Vi為每次測(cè)定的取樣量,V0為初始時(shí)凝膠劑樣品加入的體積,根據(jù)上式,可以計(jì)算凝膠劑在介質(zhì)中的鹽酸洛美沙星釋藥百分度。

        (六)鹽酸洛美沙星含量測(cè)定。參考相關(guān)文獻(xiàn)[9],移取適量鹽酸洛美沙星溶液于分液漏斗中,加入溴甲酚綠的0.01mol/L氫氧化鈉溶液(1g溴甲酚綠以0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶解形成1000mL溶液)2mL,醋酸-醋酸鈉緩沖溶液(pH=3.5)3mL,加適量的蒸餾水,使體積達(dá)到20mL,精確量取并加入氯仿20mL,振搖1min,使充分反應(yīng),靜置10min,充分分層,分出氯仿層,并以同法制備不含鹽酸洛美沙星溶液的空白氯仿相作為參比,在415nm處測(cè)其氯仿溶液的吸光度[9]。

        (七)工作曲線的制備。以分光光度法進(jìn)行測(cè)定含量,精確稱取鹽酸洛美沙星對(duì)照品0.0404g,在50mL容量瓶中以0.1mol/mL醋酸溶液適量使之溶解,以蒸餾水定容至50mL,從中移取10mL溶液于100mL容量瓶,以0.05mol/mL醋酸稀釋至刻度,得到鹽酸洛美沙星對(duì)照品溶液。分別移取鹽酸洛美沙星對(duì)照品溶液0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、10.0、14.0mL按2.6方法測(cè)定吸光度,制作工作曲線。

        三、結(jié)果與分析

        (一)膠凝溫度。分別制備了以泊洛沙姆407、泊洛沙姆407與泊洛沙姆188按不同比例混合的凝膠基質(zhì)的含有鹽酸洛美沙星、蒼耳子提取物的凝膠劑,分別按2.4測(cè)定其膠凝溫度,結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 膠凝溫度測(cè)定結(jié)果

        結(jié)果表明,如果泊洛沙姆407單獨(dú)使用,膠凝溫度較低。目前泊洛沙姆407是原位凝膠應(yīng)用的主流,濃度一般為20% -30%,一般適當(dāng)配合使用泊洛沙姆188,泊洛沙姆188可以使泊洛沙姆407的膠凝溫度適當(dāng)升高,可以有助于獲得膠凝溫度更為理想的原位凝膠。根據(jù)表1的數(shù)據(jù)結(jié)果,25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188,25%泊洛沙姆407和3%泊洛沙姆188相對(duì)較為理想,泊洛沙姆是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)鏈段交替連接組成的一類高分子聚合物,兩種類型的結(jié)構(gòu)單位在形成凝膠時(shí)發(fā)揮的作用是不同的,聚氧乙烯(PEO)具有相對(duì)的親水性,因此二者的比例可能決定泊洛沙姆的膠凝溫度,一般說(shuō)來(lái),PEO比例較高的話,膠凝溫度會(huì)相應(yīng)升高,因?yàn)檫@會(huì)使泊洛沙姆形成的膠束結(jié)構(gòu)的水溶液較為穩(wěn)定,粘度較低。而泊洛沙姆188中的PEO比例高于泊洛沙姆407。根據(jù)上述結(jié)果,選取了25%泊洛沙姆407和1%泊洛沙姆188、25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188、25%泊洛沙姆407和3%泊洛沙姆188三種基質(zhì)制備原位凝膠劑并做進(jìn)一步研究。

        (二)加入人工淚液或人工鼻液后的膠凝溫度。將以25%泊洛沙姆407和1%泊洛沙姆188、25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188、25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188三種基質(zhì)制成的原位凝膠劑按40:7的比例和40:1的比例與人工淚液和人工鼻液混合,按2.4測(cè)定膠凝溫度,結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 與人工淚液或人工鼻液混合后的膠凝溫度

        結(jié)果表明,與人工淚液或人工鼻液混合后,三種基質(zhì)原位凝膠劑的膠凝溫度都有所提高,初步分析原因可能是人工淚液和人工鼻液中離子強(qiáng)度較高,對(duì)于泊洛沙姆膠束溶液的穩(wěn)定具有一定的積極作用,因此,考慮這些因素,選用的凝膠劑基質(zhì)泊洛沙姆407濃度不可過(guò)低,泊洛沙姆188使用量要適宜,25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188為基質(zhì)制備的凝膠劑再與人工淚液和人工鼻液混合后膠凝溫度均較適宜,可選擇25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188為基質(zhì)制備凝膠劑。

        (三)鹽酸洛美沙星釋放度測(cè)定結(jié)果。以2.7方法制備工作曲線,線性關(guān)系方程為A=0.00876C+0.0019,r=0.9914。結(jié)果表明吸光度與鹽酸洛美沙星的濃度在2.02-56.56μg/mL間呈較好的線性關(guān)系。按2.6法測(cè)定人工淚液中25%泊洛沙姆407,2%泊洛沙姆188為基質(zhì)制備的原位凝膠在不同采樣時(shí)間點(diǎn)的鹽酸洛美沙星含量,每次取樣1mL,至25mL容量瓶中,以蒸餾水定容。移取1mL,按2.6測(cè)定其吸光度,計(jì)算釋放度,結(jié)果見(jiàn)表3。

        表3 鹽酸洛美沙星的釋放度

        從表中數(shù)據(jù)可以看出,鹽酸洛美沙星-蒼耳子原位凝膠劑對(duì)于鹽酸洛美沙星有較好的緩釋效應(yīng),一次給藥可維持藥物釋放可達(dá)2—4小時(shí)。

        四、結(jié)論

        以泊洛沙姆407為基質(zhì),制備的原位凝膠膠凝溫度隨濃度增大而逐漸降低,若添加少量的泊洛沙姆188,可在濃度適中的情況下制得以泊洛沙姆407為主的基質(zhì)的蒼耳子-鹽酸洛美沙星原位凝膠,由于在模擬人工淚液和模擬人工鼻液中原位凝膠劑的膠凝溫度會(huì)有不同程度的上升。因此,確定制備蒼耳子-鹽酸洛美沙星凝膠劑的基質(zhì)為25%泊洛沙姆407,2%泊洛沙姆188,在人工淚液和人工鼻液中的膠凝溫度為33.1℃和31.9℃,在人工淚液中4h鹽酸洛美沙星基本釋放完全,初步確定以25%泊洛沙姆407和2%泊洛沙姆188為凝膠劑基質(zhì)制備可應(yīng)用于人體的蒼耳子-鹽酸洛美沙星原位凝膠劑具有可行性。

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        [責(zé)任編輯 鄭麗娟]

        R944

        A

        2095-0438(2015)08-0154-03

        2015-04-28

        趙大偉(1973-),男,黑龍江慶安人,綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院講師,碩士,研究方向:藥物制劑和天然產(chǎn)物提取。

        黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(12531835);綏化市科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目(KJZD 20140114)。

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