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        經(jīng)皮雌二醇凝膠在凍融胚胎移植中的應(yīng)用

        2015-12-24 03:28:36宋娟龔斐羅克莉
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2015年7期
        關(guān)鍵詞:戊酸黃體酮雌二醇

        宋娟,龔斐,羅克莉

        (1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院生殖與干細(xì)胞工程研究所,長沙 410000;2.中信湘雅生殖與遺傳??漆t(yī)院,長沙 410000)

        自1983 年Trounson 等采用凍融人類胚胎移植首獲成功[1]以來,凍融胚胎移植(FET)已有30多年的歷史。FET 常采用自然周期、人工替代周期及促排卵周期準(zhǔn)備內(nèi)膜[2-3]。目前人工替代周期常采用口服戊酸雌二醇的方法,但是因存在肝臟首過效應(yīng)(口服給藥時(shí)肝臟門脈系統(tǒng)內(nèi)血藥濃度為血液循環(huán)中的2~3倍),不適用于有輕度肝腎功能異常、消化道吸收障礙或口服給藥消化道癥狀嚴(yán)重的患者;另外可能影響出凝血系統(tǒng),故也不宜用于有血栓形成高危因素的患者。雌二醇凝膠系17-β雌二醇的經(jīng)皮劑型,無需經(jīng)體內(nèi)分解代謝,涂抹于皮膚后在皮內(nèi)與皮下形成雌二醇蓄積庫,再緩慢釋放至全身,使雌激素濃度維持更穩(wěn)定[4-5]。但是偶會出現(xiàn)皮疹、頭暈、惡心、乳房脹痛、陰道少量流血等副作用。本研究比較口服戊酸雌二醇和經(jīng)皮17-β雌二醇凝膠在FET 子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備中的應(yīng)用,初步探討經(jīng)皮17-β雌二醇凝膠在FET 中的有效性和安全性。

        資料與方法

        一、研究對象

        回顧性分析2014年6 月~7 月于中信湘雅生殖與遺傳??漆t(yī)院生殖中心行FET 人工替代周期內(nèi)膜準(zhǔn)備的患者138例。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜異位癥、宮腔粘連等明顯存在子宮內(nèi)膜病變的患者。其中經(jīng)皮口服戊酸雌二醇組(A 組)68例,17-β雌二醇組(B組)70例。

        二、研究方法

        1.用藥方案:兩組患者均于月經(jīng)第2天行陰道超聲檢查雙側(cè)卵巢無優(yōu)勢卵泡,于月經(jīng)第3天開始用藥。A 組給予口服戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂,1mg/片,拜耳,德國),劑量為4~6mg,1次/d。B 組給予經(jīng)皮17-β雌二醇凝膠(愛思妥,雌二醇含量0.06%,法杏,法國),劑量為4.5 mg(2.5g×3 卡尺凝膠),2次/d,可在早晨、晚上或任何其它時(shí)間使用。用藥10d后復(fù)查B 超,若子宮內(nèi)膜厚度≥9mm 則開始黃體支持,若內(nèi)膜未達(dá)標(biāo)則延長用藥時(shí)間,但最長不超過21d。黃體支持:給予黃體酮膠囊(安琪坦,Laboratoires Besins-Iscovesco,法國),200mg,2次/d。

        2.凍融胚胎選擇:采用玻璃化冷凍快速復(fù)蘇法,選擇第3天胚胎評級為Ⅰ~Ⅱ級的胚胎或第5天胚胎的Ⅲ~Ⅳ級囊胚。

        3.觀察指標(biāo):兩組黃體酮日子宮內(nèi)膜厚度、血清雌二醇(E2)水平,兩組黃體酮給藥前E2用藥總量及用藥持續(xù)時(shí)間,F(xiàn)ET 妊娠結(jié)局和藥物副作用。

        三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用(±s)表示,組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        一、一般情況比較

        兩組患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)、E2、黃體生成素(LH)、孕酮(P)、不育年限等比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

        二、兩組患者臨床參數(shù)比較

        A、B兩組黃體酮日子宮內(nèi)膜厚度比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);B 組黃體酮日E2水平、E2用藥總量明顯高于A 組,用藥持續(xù)天數(shù)則明顯少于A 組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均<0.05)(表2)。A組患者用藥過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物副作用表現(xiàn);B組患者用藥過程中出現(xiàn)1例皮膚過敏反應(yīng),表現(xiàn)為輕度皮疹伴皮膚瘙癢,兩組藥物副作用發(fā)生率比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

        表1 兩組一般情況比較(±s)

        表1 兩組一般情況比較(±s)

        組 別 例數(shù) 年齡(歲) BMI(kg/m2) 不育年限(年) FSH(U/L) E2(pmol/L) LH(U/L) P(nmol/L)A 組 68 32.04±5.32 22.16±3.20 4.74±3.66 7.56±7.0 0 102.98±57.84 5.06±4.49 1.65±0.73 B組 70 31.65±4.37 22.91±2.94 4.64±3.25 6.92±6.9 0 98.54±73.22 4.27±3.39 1.62±0.67

        三、兩組妊娠結(jié)局相關(guān)參數(shù)比較

        兩組的周期取消率、生化妊娠率、胚胎移植數(shù)、移植優(yōu)胚數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。B組的胚胎著床率、臨床妊娠率明顯高于A 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

        表2 兩組黃體酮日子宮內(nèi)膜厚度、血清E2 水平、E2 用藥總量及持續(xù)天數(shù)比較(±s)

        表2 兩組黃體酮日子宮內(nèi)膜厚度、血清E2 水平、E2 用藥總量及持續(xù)天數(shù)比較(±s)

        注:與A 組比較,*P<0.05

        組 別 例數(shù) 子宮內(nèi)膜厚度(mm) E2 水平(pmol/L) 用藥總量(mg) 用藥持續(xù)天數(shù)(d)A 組 68 10.42±1.16 741.34±585.36 70.13±19.21 12.60±3.02 B組 70 10.79±1.29 1 750.22±1 390.56* 99.65±6.04* 11.13±0.57*

        表3 兩組妊娠結(jié)局相關(guān)參數(shù)比較[(±s),n(%)]

        表3 兩組妊娠結(jié)局相關(guān)參數(shù)比較[(±s),n(%)]

        注:與A 組比較,*P<0.05

        組別 例數(shù) 胚胎移植數(shù)(枚)移植優(yōu)胚數(shù)(枚)周期取消率 胚胎著床率 生化妊娠率 臨床妊娠率A 組 68 1.86±0.77 1.78±0.42 6/68(8.8) 36/124(29.0) 5/62(8.1) 29/62(46.8)B組 70 2.01±0.65 1.87±0.38 2/70(2.9) 58/143(40.6)* 3/68(4.4) 47/68(69.1)*

        討 論

        本次研究,我們比較了口服雌二醇和經(jīng)皮雌二醇制劑在FET 人工替代周期中子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備中的應(yīng)用結(jié)局。

        FET 周期中,對于月經(jīng)規(guī)律的患者,常采用自然周期準(zhǔn)備內(nèi)膜,其可以使胚胎發(fā)育與內(nèi)膜狀態(tài)的同步性更接近于自然受孕狀態(tài),又可以避免外源性激素使用可能對身體的副作用,并且減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而對于月經(jīng)不規(guī)律、卵巢儲備功能低下或排卵障礙的患者,臨床上常采用激素替代人工周期或促排卵周期進(jìn)行FET 子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備[2-3]。近年的研究表明,與自然周期相比,人工替代周期可以獲得相似的胚胎著床率和臨床妊娠率[6]。目前FET人工替代周期中常采用的是口服E2制劑,但是因口服藥存在肝臟首過效應(yīng),生物利用度大大降低。雌激素經(jīng)肝臟代謝增加了肝臟負(fù)荷,及出現(xiàn)藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn);此外,雌激素在肝臟代謝的過程還會導(dǎo)致一些在肝臟產(chǎn)生合成的因子水平發(fā)生變化,以及使其他經(jīng)肝臟代謝的物質(zhì)代謝過程發(fā)生變化。研究表明,口服雌激素可導(dǎo)致一些不利的危險(xiǎn)因素。Stevenson等[7]發(fā)現(xiàn)口服雌激素可以導(dǎo)致甘油三酯及其凝集活性的增加,故不宜用于以甘油三酯升高為主的血脂異常者??诜萍に乜娠@著增加急性期蛋白質(zhì)水平如C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A、促凝血因子如凝血酶原片段、與斑塊破裂有關(guān)的關(guān)鍵酶等[8]??诜萍に卦黾屿o脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),約為正常對照組的2~4倍[9],主要原因是口服雌激素可以使凝血酶合成增加、纖維蛋白溶解亢進(jìn),同時(shí)口服雌激素還可使抗凝血酶濃度降低,并產(chǎn)生對活化蛋白C 的抵抗,從而誘發(fā)血栓形成。且口服雌激素在肝臟及腸道中轉(zhuǎn)化為雌酮[10],雌酮與大量沉積毒素的聚集體共同刺激腺體、血液、骨骼和器官,引起細(xì)胞增生、腫大,甚至產(chǎn)生細(xì)胞變異、癌變等,與乳腺腫塊、卵巢囊腫、子宮肌瘤等的形成相關(guān)。本研究中口服制劑相關(guān)副作用在用藥過程中并未體現(xiàn),但是由于樣本量較小,尚需進(jìn)一步的大樣本研究與隨訪。

        Dupont等[11]研究報(bào)道,經(jīng)皮雌激素涂抹后,儲存于皮膚角質(zhì)層內(nèi),緩慢滲入表皮、真皮層及血管,生物利用度高達(dá)10%。本研究結(jié)果顯示,相比于口服戊酸雌二醇組,經(jīng)皮17-β雌二醇凝膠組的血清E2水平升高更為理想,且顯著減少了用藥持續(xù)時(shí)間,這與孫賢華等[12]的研究結(jié)果相似。但是與其研究結(jié)果不一致的是,本研究中17-β雌二醇組較口服戊酸雌二醇組具有較高的臨床妊娠率和胚胎著床率。這可能與經(jīng)皮制劑的特殊緩釋系統(tǒng)有關(guān),以及與本研究納入樣本量較少有關(guān),其具體機(jī)制還需進(jìn)一步的研究探討。經(jīng)皮雌激素并不影響血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平,還可顯著降低甘油三酯水平,提高胰島素敏感性,且不改變血漿生長激素濃度,不改變肝臟對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用,對于以甘油三酯增高為主的血脂異常者、糖尿病患者和高血壓患者更為安全[13]。育齡期婦女體內(nèi)E2與雌酮(E1)的比例一般為2∶1,口服雌激素制劑后體內(nèi)E2與E1的比例一般約為1∶5,經(jīng)皮雌激素制劑進(jìn)入體內(nèi)后E2與E1的比例一般約為1∶1,更接近育齡期女性的比例[14]。且經(jīng)皮雌激素制劑不會誘導(dǎo)凝血因子的生成[14],不會增加靜脈血栓栓塞(VTE)的風(fēng)險(xiǎn)[15],但缺點(diǎn)是可能出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)、頭暈、乳房脹痛等。本研究中經(jīng)皮17-β雌二醇組出現(xiàn)1例皮膚過敏反應(yīng),臨床表現(xiàn)為輕度皮疹,伴皮膚瘙癢,暫未發(fā)現(xiàn)其他副作用表現(xiàn)。因此,對于肝腎功能障礙、血脂異?;蚝喜⒀ㄐ纬筛呶R蛩氐幕颊?,經(jīng)皮雌二醇制劑更為適宜。

        綜上所述,經(jīng)皮17-β雌二醇制劑可以有效應(yīng)用于FET 人工替代周期中,尤其適用于有肝腎功能障礙、血脂異?;蚝喜⒀ㄐ纬筛呶R蛩氐幕颊摺0踩o藥是輔助生殖技術(shù)臨床用藥的永恒主題。

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