李永紅，張?jiān)滤?，王?/p>

(滁州學(xué)院 材料與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 滁州 239012)

3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物可用作鈣拮抗劑、降壓劑等，并在抗微生物、抗病毒、抗癌、殺菌、殺霉等領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用，還可以作為研制抗癌藥物的先導(dǎo)物［1］。噻吩類、吡啶類、嘧啶類以及希夫堿類化合物都是具有良好生物活性和藥理活性的化合物，其中很多化合物都具有抗腫瘤活性。根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)拼接原理:將這幾類活性基團(tuán)拼接后得到的衍生物也應(yīng)具有更好、更強(qiáng)、更廣泛的抗腫瘤活性。因此將噻吩環(huán)、吡啶環(huán)、吡咯環(huán)等雜環(huán)引入到3，4-二氫嘧啶-2-酮母核中，合成含有雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物有利于提高或改變3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的生理活性，以期實(shí)現(xiàn)多種活性疊加和為藥物篩選提供先導(dǎo)化合物，成為近年來(lái)生物活性有機(jī)雜環(huán)化合物研究的熱點(diǎn)之一。

目前，合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的研究較多，但合成含雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物研究較少。孫淑琴等［2］用超聲波輻射方法合成了含呋喃基的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物。劉錦貴等［3］采用常規(guī)加熱法和微波輻射方法，合成了6 種新型含吡唑基3，4-二氫嘧啶類化合物。張新莉介紹通過(guò)常規(guī)回流法和超聲波輻射促進(jìn)法合成了一系列4-取代吡唑基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-(硫)酮化合物。用溶劑熱法合成含有噻吩基的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物未見(jiàn)報(bào)道。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、氨基磺酸、無(wú)水乙醇等均為分析純。

Nicolet 6700 傅里葉紅外光譜儀;WRX-4 顯微熔點(diǎn)儀;DZF-6050 真空干燥箱;20 mL 反應(yīng)釜。

1.2 5-乙氧羰基-4-(2-噻吩基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2-酮合成

以10 mmol 2-噻吩甲醛為基準(zhǔn)，在反應(yīng)釜里加入2-噻吩甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素，適量的氨基磺酸和溶劑無(wú)水乙醇8 mL，預(yù)熱后，放入真空干燥箱，在90 ℃反應(yīng)2.5 h。將產(chǎn)物倒入冰水中冷卻，抽濾，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶，測(cè)其熔點(diǎn)208.9 ～210.1 ℃。IR(KBr)σ/cm－1:3 331.9，3 240.4 (仲酰胺N—H 伸縮振動(dòng))，3 115.6(噻吩基中雙鍵中的C—H 伸縮振動(dòng))，2 979.6(甲基中的C—H 伸縮振動(dòng))，1 701.1，1 649.3 ( C O 伸縮振動(dòng))，1 457.9，1 423.4( C C 伸縮振動(dòng))，1 316.1，1 230.0(C—O—C 伸縮振動(dòng))，1 096. 9(C—S—C伸縮振動(dòng))。熔點(diǎn)及紅外光譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)基本吻合［4］。

2 結(jié)果與討論

2.1 正交實(shí)驗(yàn)確定

選用反應(yīng)物摩爾比、催化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間4 個(gè)因素，使用一個(gè)空白列做誤差列，設(shè)計(jì)L16(45)正交表，進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，考察各因素對(duì)產(chǎn)率的影響程度，確定最佳反應(yīng)條件。因素和水平見(jiàn)表1，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 因素和水平Table 1 The factors and levels

由表2 可知，各因素對(duì)產(chǎn)率的影響程度為:A ＞D ＞B ＞C，即反應(yīng)物摩爾比＞反應(yīng)時(shí)間＞催化劑用量＞反應(yīng)溫度，最佳反應(yīng)條件是:A4B3C3D4，即n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，反應(yīng)溫度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，空白列極差為1.5，說(shuō)明所選用的因素具有良好的代表性，實(shí)驗(yàn)誤差較小。

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 Results of orthogonal test

2.2 單因素實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定最佳反應(yīng)條件

2.2.1 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響 以無(wú)水乙醇為溶劑，催化劑用量0.29 g，控制溫度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，改變反應(yīng)物摩爾比，考察其對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響Table 3 Effect of reactant molar ratio on yield

由表3 可知，當(dāng)n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5 時(shí)，產(chǎn)率最高，故最佳摩爾比是n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5。

2.2.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響 以無(wú)水乙醇為溶劑，反應(yīng)物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，控制溫度90 ℃，改變反應(yīng)時(shí)間，考察其對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響Table 4 Effect of reaction time on yield

由表4 可知，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為2.5 h 時(shí)產(chǎn)率最高，故最佳的反應(yīng)時(shí)間是2.5 h。

2.2.3 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響 以無(wú)水乙醇為溶劑，反應(yīng)物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，控制溫度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，改變催化劑用量，考察其對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 催化劑用量對(duì)產(chǎn)率的影響Table 5 Effect of catalyst dosage on yield

由表5 可知，催化劑用量為0.29 g 時(shí)產(chǎn)率最高。故最佳催化劑用量是0.29 g。

2.2.4 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響 以無(wú)水乙醇為溶劑，反應(yīng)物摩爾比為n(噻吩甲醛)∶n(乙酰乙酸乙酯)∶n(尿素)= 1.0∶1.2∶1.5，催化劑用量0.29 g，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，改變反應(yīng)溫度，考察其對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響Table 6 Effect of reaction temperature on yield

由表6 可知，反應(yīng)溫度為90 ℃時(shí)，產(chǎn)率最高。故最佳反應(yīng)溫度是90 ℃。

2.3 最佳條件下的平行實(shí)驗(yàn)與常規(guī)加熱方法比較

由上可知，最佳反應(yīng)條件是:以無(wú)水乙醇為溶劑，n (2-噻 吩 甲 醛)∶ n (三 乙)∶ n (尿 素)=1.0∶1.2∶1.5，催 化 劑 用 量0. 29 g，反 應(yīng) 溫 度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h。用溶劑熱法平行實(shí)驗(yàn)3 次，并在最佳配比和催化劑用量條件下，常規(guī)加熱回流2.5 h，平行實(shí)驗(yàn)3 次，結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 最佳條件下的平行實(shí)驗(yàn)Table 7 The parallel experiments under best reaction conditions

由表7 可知，在同樣條件下，溶劑熱法比常規(guī)加熱回流法的產(chǎn)率更高，實(shí)驗(yàn)的重現(xiàn)性較好。

2.4 其它芳香醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物

在最佳條件下，用其它芳香醛代替2-噻吩甲醛合成3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，結(jié)果見(jiàn)表8。

表8 其它芳香醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物Table 8 Synthesis of 3，4-dihydro pyrimidin-2-one derivatives by other aromatic aldehyde

3 結(jié)論

通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)和單因素實(shí)驗(yàn)可知，以無(wú)水乙醇為溶劑，氨基磺酸為催化劑，溶劑熱法合成6-甲基-4-(2-噻吩基)-5-乙氧羰基-3，4-二氫嘧啶-2-酮的最佳條件是:在8 mL 無(wú)水乙醇中，n(2-噻吩甲醛)∶n(三乙)∶n(尿素)=1. 0 ∶1. 2 ∶1. 5，催化劑用量0.29 g，反應(yīng)溫度90 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.5 h，產(chǎn)率可達(dá)76.5%。在最佳的條件下，以不同的芳香醛代替2-噻吩甲醛，合成含取代芳環(huán)或其它雜環(huán)的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物，可以發(fā)現(xiàn)，由苯甲醛類或不易氧化的雜環(huán)芳醛合成的3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物均能得到較好的產(chǎn)率，而由易氧化的雜環(huán)芳香醛合成的效果不佳。另外，在相同條件下，溶劑熱合成法比常規(guī)加熱回流法產(chǎn)率更高。因此本研究將溶劑熱法運(yùn)用到3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物合成中，為有機(jī)合成提供了新的合成手段。

［1］ 權(quán)正軍，張彰，達(dá)玉霞，等.Biginelli 3，4-二氫嘧啶-2-酮衍生物的合成研究新進(jìn)展［J］. 有機(jī)化學(xué)，2009，29(6):876-883.

［2］ 孫淑琴，李英俊，周曉霞，等. 5-乙氧羰基-4-(2-呋喃基)-6-甲基-3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的超聲波輻射合成［J］.遼寧師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2010，33(3):357-360.

［3］ 劉錦貴，王國(guó)輝，黨珊.新型含吡唑基3，4-二氫嘧啶類化合物的一鍋合成［J］. 應(yīng)用化學(xué)，2009，26(10):1206-1210.

［4］ Khodabakhsh Niknam，Mohammad Ali Zolfigol，Zahra Hossienineja D，et al.以金屬硫酸氫鹽為催化劑在無(wú)溶劑條件下高效合成3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮［J］.催化學(xué)報(bào)，2007，28(7):591-595.

［5］ Hu E H，Sidler D R，Dolling U H.Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction:an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3，4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones ［J］. J Org Chem，1998，63(10):3454.

［6］ Fu N，Yuan Y，Cao Z，et al. Indium(Ⅲ)bromide-catalyzed preparation of dihydropyrimidinones:improved protocol conditions for the Biginelli reaction［J］. Tetrahedron，2002，58(24):4801.

［7］ 李明，郭維斯，文麗榮，等.新型無(wú)毒離子液體催化“一鍋煮”合成3，4-二氫嘧啶-2(1H)-酮［J］. 有機(jī)化學(xué)，2005，25(9):1062-1065.