張輝，朱莉莉，張有燦

(1.周口師范學院 化學化工學院，河南 周口 466001;2.周口師范學院 藥物化學研究所，河南 周口 466001)

聯(lián)二萘胺［1，1’-聯(lián)-2-萘胺，2，2’-diamino-1，1’-binaphthalene(BINAM)］是一類典型的具有C2軸手性化合物［1］及重要的手性配體、手性拆分劑和手性催化劑［2］。近年來，聯(lián)二萘胺及其衍生物作為手性催化劑在各類不對稱催化反應中得到廣泛應用，如:聯(lián)二萘胺衍生的手性硫脲類催化劑應用于不對稱Michael 加成反應［3］、不對稱MBH 反應［4-5］、不對稱(Aza)-Henry 反應［6-7］、不對稱Diels-Alder 反應［8］、不對稱Friedel-Crafts 反應［9］及不對稱Carbonyl-Ene反應［10］中。2008 年，Wulff 小組［11］由聯(lián)二萘胺設計出結(jié)構(gòu)獨特的雙功能DMAP-硫脲催化劑，并成功應用于催化硝基烷烴與硝基烯烴的不對稱Michael 加成反應中，使得聯(lián)二萘胺作為手性有機催化劑前體的應用范圍進一步擴展。

本文目標即:以(S)-聯(lián)二萘胺為原料，合成出一種新型聯(lián)二萘胺吡啶-三氟乙胺硫脲雙功能有機催化劑。借鑒文獻方法［11］，通過C—N 鍵的偶聯(lián)反應，我們獲得了中間體N-吡啶聯(lián)二萘胺;然而，當采用已有的硫脲合成方法［12］制備三氟乙胺的異硫氰酸酯時，效果很不理想，可能是因為三氟乙胺的特殊結(jié)構(gòu)，加之三氟甲基的強吸電子作用及氨基與水的氫鍵作用，致使三氟乙胺的水溶性非常好，所以，使用常規(guī)異硫氰酸酯的合成方法基本得不到三氟乙胺的異硫氰酸酯;隨后，我們在調(diào)研文獻［13］時受到啟發(fā)，三氟乙胺的硫脲片段或許可以通過硫代氯甲酸-4-硝基苯酯(Ⅲ)(合成路線如圖1 所示)獲得;通過該方法我們以較高收率(70%)成功合成了新型聯(lián)二萘胺吡啶-三氟乙胺硫脲雙功能有機催化劑(Ⅳ)(合成路線如圖2 所示)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和13C NMR 進行了表征。

化合物(Ⅲ)的合成路線如下(圖1 所示):

圖1 硫代氯甲酸-4-硝基苯酯(Ⅲ)的合成路線Fig.1 Synthesis of 4-nitrophenyl chlorothionoformate(Ⅲ)

催化劑(Ⅳ)的合成路線如下(圖2 所示):

圖2 催化劑(IV)的合成路線Fig.2 Synthesis of catalyst(IV)

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

(S)-(－)-1，1’-聯(lián)-2-萘胺［(S)-BINAM，純度99%，阿拉?。?三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2dba3，純度97%，阿拉丁);1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppp，純度97%，阿拉丁);叔丁醇鈉(純度98%，阿拉丁);2-溴吡啶(純度98%，阿拉丁);對硝基苯酚(分析純，阿拉丁);三氟乙胺鹽酸鹽(純度98%，阿拉丁);其余無特殊說明的實驗溶劑及試劑都是由分析純直接使用。

RE-52CS-1 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀;SHB-III 型循環(huán)水式真空泵;PL601-L 型電子天平;DF-101S 型恒溫加熱磁力攪拌器;Brucker AC 300 MHz 型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標)。

1.2 合成

1.2.1 化合物(Ⅱ)的合成［11］將2.0 mmol(S)-BINAM、0. 15 mmol Pd2dba3、0. 3 mmol dppp、3.0 mmol NaOtBu 置于一干燥的反應瓶中，氬氣置換3 次，在氬氣環(huán)境中，加入已脫氣的甲苯16.0 mL、2.0 mmol 2-溴吡啶，而后將體系置于80 ℃的油浴中反應，TLC 監(jiān)測反應進展情況;反應結(jié)束后(36 h)，抽濾除去其中的固體物，濾餅用適量的DCM 洗滌，濾液減壓除去甲苯，剩余物用適量的DCM 轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，水洗分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，柱層析可得中間體(Ⅱ)，淡黃色固體，收率為60%。

1.2.2 化合物(Ⅲ)的合成［14］將20.0 mmol 對硝基苯酚溶于18.0 mL 5%的氫氧化鈉溶液中，冷卻至0 ℃，隨后加入12.0 mL 溶有20.0 mmol 硫代光氣的三氯甲烷溶液，于冰浴下反應1 h 反應即結(jié)束，有機相用3 mol/L HCl、水充分洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，柱層析純化可得黃色針狀固體化合物(Ⅲ)，收率為56%。

1.2.3 催化劑(Ⅳ)的合成［13］室溫下向15.0 mL的DCM 溶液中加入1.5 mmol 三氟乙胺和1.7 mmol吡啶，充分混合后，向反應體系中加入1.5 mmol 的化合物(Ⅲ);反應于室溫下攪拌10 min 后，將溶解有1.0 mmol 化合物(Ⅱ)的5 mL DCM 溶液轉(zhuǎn)移至上述反應體系中，隨后再向體系加入1.1 mmol 的DIPEA，室溫反應過夜;TLC 跟蹤反應進展，反應結(jié)束后，加入適量的飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，DCM 萃取，分液，干燥，抽濾，減壓濃縮，剩余物進行柱層析，即得催化劑(Ⅳ)，淺黃色固體，收率為70%。1H NMR(300 MHz，CDCl3):δ 8.03 ～7.88(m，5H)，7.80(d，J =8.9 Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J=8.8 Hz，1H)，7.53(t，J =7.4 Hz，1H)，7.42(t，J=7.8 Hz，1H)，7.40(t，J =7.7 Hz，1H)，7.30(t，J =7.2 Hz，1H)，7.25 ～7.20(m，2H)，6.49(d，J=8.4 Hz，1H)，6.82(d，J =8.4 Hz，1H)，6.68(t，J=5.6 Hz，1H)，6.22(br，1H)，6.08(br，1H)，4.38～4. 21(m，1H)，3. 42 ～3. 32(m，1H);13C NMR(75 MHz，CDCl3):δ 182. 2，155. 6，147. 7，138.2，132.1，136. 9，133. 4，133. 3，133. 0，132. 4，130. 8，130.0，128. 8，128. 5，128. 4，127. 6，126. 8，126. 0，125.7，125. 0，124. 6，124. 1，122. 2，122. 0，121. 8，115.7，109.5，45.8。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物(Ⅱ)的合成

化合物(Ⅱ)是由2. 0 mmol 的(S)-BINAM 和2.0 mmol 的2-溴 吡 啶于16. 0 mL，在3. 0 mmol NaOtBu、0.15 mmol Pd2dba3和0.3 mmol dppp 的催化下于80 ℃條件下通過Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應獲得，為確保反應順利進行，本實驗過程中需注意以下兩點:①為使催化劑鈀保持高的催化活性，反應需在惰性氣體環(huán)境中進行;②反應溶劑需絕對干燥且加入至體系前需脫氣30 min 以上。TLC 跟蹤反應進展情況，反應結(jié)束進行柱層析可以以較為理想的收率(60%)獲得化合物(Ⅱ)。

2.2 催化劑(Ⅳ)的合成

由于三氟乙胺的特殊結(jié)構(gòu)及高水溶性，致使三氟乙胺異硫氰酸酯同樣具有較高的親水性，因此使用常規(guī)合成異硫氰酸酯的方法應用于三氟乙胺異硫氰酸酯的合成，基本無法實現(xiàn)合成硫脲的目的;經(jīng)過對已有文獻［13］報道的合成方法分析及系列實驗后，我們發(fā)現(xiàn)在硫代氯甲酸-4-硝基苯酯(Ⅲ)的存在下，經(jīng)一鍋法、兩次分子間親核取代反應可順利獲得催化劑(Ⅳ)(該反應機理如圖3 所示)，收率為70%，催化劑(Ⅳ)的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR 和13C NMR 確定。

圖3 催化劑(Ⅳ)的合成機理Fig.3 The synthesis mechanism of catalyst(IV)

3 結(jié)論

新型手性聯(lián)二萘胺吡啶-三氟乙胺硫脲雙功能有機催化劑(Ⅳ)，以手性聯(lián)二萘胺為原料，經(jīng)Buchwald-Hartwig 偶聯(lián)反應及硫代氯甲酸-4-硝基苯酯存在下的一鍋兩步親核取代反應，以42%的總收率獲得催化劑(Ⅳ)。三氟乙胺硫脲片段的成功合成，不僅拓展了硫脲類化合物的合成方法，同時也為高水溶性的不易生成異硫氰酸酯的氨基化合物合成硫脲提供了新的合成方法，該催化劑的應用研究正在進行中。

［1］ Whitesell J K. C2symmetry and asymmetric induction［J］.Chem Rev，1989，89(7):1581-1590.

［2］ Pu L. 1，1'-Binaphthyl dimers，oligomers，and polymers:Molecular recognition，asymmetric catalysis，and new materials［J］.Chem Rev，1998，98(7):2405-2494.

［3］ Wang J，Li H，Duan W，et al.Organocatalytic asymmetric michael addition of 2，4-pentandione to nitroolefins［J］. Org Lett，2005，7(21):4713-4716.

［4］ Wang J，Li H，Yu X，et al. Chiral binaphthyl-derived amine-thiourea organocatalyst-promoted asymmetric Morita-Baylis-Hillman reaction［J］. Org Lett，2005，7(19):4293-4296.

［5］ Shi M，Liu X G. Asymmetric Morita-Baylis-Hillman reaction of arylaldehydes with 2-cyclohexen-1-one catalyzed by chiral bis(Thio)urea and DABCO［J］.Org Lett，2008，10(6):1043-1046.

［6］ Liu X G，Jiang J J，Shi M. Development of axially chiral bis(arylthiourea)-based organocatalysts and their application in the enantioselective Henry reaction［J］. Tetrahedron:Asymmetry，2007，18(23):2773-2781.

［7］ Rampalakos C，Wulff W D. A novel bis-thiourea organocatalyst for the asymmetric Aza-Henry reaction［J］. Adv Synth Catal，2008，350(11/12):1785-1790.

［8］ Kano T，Tanaka Y，Maruoka K. exo-Selective asymmetric Diels-Alder reaction catalyzed by diamine salts as organocatalysts［J］.Org Lett，2006，8(13):2687-2689.

［9］ Fleming E M，McCabe T，Connon S J.Novel axially chiral bis-arylthiourea-based organocatalysts for asymmetric Friedel-Crafts type reactions［J］.Tetrahedron Lett，2006，47(39):7037-7042.

［10］Crespo-Pea A，Monge D，Martín-Zamora E，et al. Asymmetric formal Carbonyl-Ene reactions of formaldehyde tert-butyl hydrazone with α-keto esters:Dual activation by bis-urea catalysts［J］. J Am Chem Soc，2012，134(31):12912-12915.

［11］ Rabalakos C，Wulff W D. Enantioselective organocatalytic direct michael addition of nitroalkanes to nitroalkenes promoted by a unique bifunctional DMAP-thiourea［J］.J Am Chem Soc，2008，130(41):13524-13525.

［12］ Li X，Deng H，Zhang B，et al. Physical organic study of structure-activity-enantioselectivity relationships in asymmetric bifunctional thiourea catalysis:Hints for the design of new organocatalysts［J］. Chem Eur J，2010，16(2):450-455.

［13］Sohtome Y，Tanatani A，Hashimoto Y，et al.Development of novel chiral urea catalysts for the Hetero-Michael reaction［J］.Chem Pharm Bull，2004，52(4):477-480.

［14］ Hagooly Y，Sasson R，Welch M J，et al. Preparation of alkyland aryl chlorodifluoromethyl ethers using BrF3［J］.Eur J Org Chem，2008(17):2875-2880.