張德倫 陳林 沈?qū)幤?姚鵬 李偉明 郭玉春637000南充市第二人民醫(yī)院

結節(jié)性硬化癥一家系臨床分析

張德倫 陳林 沈?qū)幤?姚鵬 李偉明 郭玉春
637000南充市第二人民醫(yī)院

目的：探討結節(jié)性硬化癥的臨床特征和遺傳特點，為臨床診斷與治療提供參考。方法：對一家系4例結節(jié)性硬化癥患者的臨床表現(xiàn)、影像學檢查及遺傳特點進行回顧性分析。結果：本家系三代共4例患者，男1例、女3例，為典型常染色體顯性遺傳特點；均以癲癇作為首發(fā)癥狀，發(fā)病年齡小，2歲前發(fā)病3例；伴有皮膚損害、智力低下3例；影像學檢查均發(fā)現(xiàn)大小不等的鈣化灶或高密度影；先證者腦電圖檢查異常，主要表現(xiàn)為慢波增多、局灶性癲癇樣放電，兩側腦波不對稱；經(jīng)治療，癲癇發(fā)作控制2例，但智力障礙均未改善。結論：癲癇、智力障礙、皮膚損傷及影像學顱內(nèi)結節(jié)鈣化點，是結節(jié)硬化癥的典型表現(xiàn)和臨床診斷的重要依據(jù)；結節(jié)硬化癥的遺傳幾率高，患病家系成員的遺傳學咨詢和產(chǎn)前診斷尤為重要。

結節(jié)性硬化癥；癲癇；診斷；遺傳

結節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）是一種較常見的常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，外顯率可變，其發(fā)病率約1/6 000，10歲以下兒童發(fā)病率1/12 000～1/14 000[1]，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟、視網(wǎng)膜、心臟等全身多個器官，典型的表現(xiàn)為臨床三聯(lián)征：癲癇、智力障礙、面部血管纖維瘤[2]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變也頗具特征性。此病臨床表現(xiàn)多樣，易誤診、漏診，如可誤診為原發(fā)性癲癇、白癜風及其他內(nèi)科疾病[3]。因此，提高對結節(jié)性硬化癥的早期認識具有重要臨床意義。本文結合一家系4例結節(jié)性硬化癥患者對該病的發(fā)生、診斷、治療及遺傳特點進行了分析。

資料與方法

病史資料：本家系（圖1）中共有4例結節(jié)性硬化癥患者，主要以癲癇、皮膚損害及智力低下等為主要表現(xiàn)。經(jīng)患者及家屬同意后我院對該家系成員進行了篩查、確診，結果顯示4例患者均符合1992年Roach等提出的診斷標準。

圖1 結節(jié)性硬化癥1家系圖譜

例1：先證者（圖1c），女，24歲。主因“反復意識喪失伴四肢抽搐23年，頻發(fā)1周”于2014年4月15日入我院就診。據(jù)患者家屬訴其1歲齡時出現(xiàn)高熱（39～40℃）、驚厥，之后反復出現(xiàn)癲癇發(fā)作，主要表現(xiàn)為四肢抽搐、意識喪失、雙眼上翻、口吐白沫，每次發(fā)作時間約持續(xù)2min，發(fā)作后意識恍惚，1年發(fā)作1～2次。5歲時其鼻兩側及面頰部出現(xiàn)針尖到綠豆大小的丘疹，呈紅色或暗紅色。14歲時患者癲癇發(fā)作逐漸頻繁且癥狀加重，從數(shù)日1次發(fā)展至1～3次/日。其自幼智能較同齡人差，生活不能自理。曾在當?shù)蒯t(yī)院就診，考慮“小兒驚厥”“癲癇”等予以卡馬西平0.1 g，2 次/d、苯妥英鈉0.1 g 2次/d和丙戊酸鈉0.2 g 2次/d等抗癲藥物治療，因未嚴格遵醫(yī)囑服藥，患者癲癇發(fā)作控制欠佳。查體：精神尚可，腦神經(jīng)檢查無明顯異常。面部可見血管纖維瘤。四肢活動尚可?；颊?年前順產(chǎn)一子，曾出現(xiàn)類似驚厥、抽搐癥狀，其母、大姨均有癲癇、智力低下等病史。家族成員均無近親結婚史，其他成員無類似病史。

例2：先證者大姨（圖1a），女，55歲。于5歲時開始出現(xiàn)間斷性抽搐，有類似大發(fā)作癥狀，伴有二便失禁，青春期始出現(xiàn)面部皮膚結節(jié)性改變，漸增多、增大，智力較常人低下，基本生活能自理。曾在當?shù)蒯t(yī)院診斷“癲癇”，予卡馬西平0.1 g 3次/d治療2年后抽搐發(fā)作停止。查體：雙頰部可見紅褐色皮膚血管纖維瘤。頭顱CT示：側腦室管膜下多發(fā)性鈣化灶。

例3：先證者母親（圖1b），女，48歲。于2歲時因發(fā)熱出現(xiàn)抽搐，之后數(shù)年間斷性出現(xiàn)抽搐，類似于肌陣攣性癲癇發(fā)作，未予正規(guī)治療自行好轉，近10年未再發(fā)作。智力較常人低下，部分生活能自理。查體：其鼻側及面頰部廣泛分布類似先證者皮疹。CT示：雙側腦室體旁見斑點、斑片狀鈣化影。

例4：先證者兒子（圖1d），男，1.7歲?；純河?月齡時首次出現(xiàn)驚厥、抽搐，之后類似癥狀發(fā)作2次，曾在當?shù)匾浴靶后@厥”治療。查體：顏面部及全身皮膚未見異常。CT示：左側腦室體旁散在細小的鈣化斑點。

方法：①影像學檢查：采用飛利浦榮耀MX4000螺旋CT儀對患者進行檢查，掃描部位為顱腦及胸部，掃描方式為平掃。②診斷標準：根據(jù)1992年美國TS協(xié)會由Roach等代表首次提出，1998年經(jīng)重新修訂的國際通用TS診斷標準，對患者病情進行分析、確診。

結果

遺傳方式：本家系4代成員（圖1）有4例患TSC，其中男1例，女3例，符合常染色體顯性遺傳特點。家族成員均無近親結婚史、無特殊不良嗜好、無接觸放射性物質(zhì)及特殊藥物史，家族其他成員均無類似病史，表明該家族TSC為自發(fā)基因突變導致。

圖2 本家系4例患者影像學檢查所見（病灶箭頭所示）

臨床特征：本家系4例患者發(fā)病年齡均較小，其中有3例在2歲內(nèi)發(fā)病。首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作，其中全身性大發(fā)作2例，部分性發(fā)作1例，痙攣性發(fā)作1例。主要表現(xiàn)為驚厥、肢體抽搐、雙眼上翻、呼之不應，每次發(fā)作持續(xù)時間1～3min。先證者癲癇發(fā)作呈頻繁、逐漸加重趨勢。其中，3例患者（見圖1d，因年齡小目前尚無表現(xiàn)）生長發(fā)育程度與同齡人無明顯差異，但精神、智力發(fā)育遲滯，智力明顯較常人低下，部分生活不能自理；且均伴有不同程度的皮膚異常（血管纖維瘤）主要分布于鼻兩側及面頰部，如先證者口鼻三角區(qū)、額頭等處可見對稱融合成片狀的粉紅蠟狀丘疹。

輔助檢查：①影像學表現(xiàn)：4例患者頭部CT檢查均顯示有不同程度的結節(jié)狀鈣化影。先證者頭部CT示：雙側室管膜下見多發(fā)性結節(jié)狀鈣化影，大腦實質(zhì)內(nèi)見散在鈣化點（圖2a）。其大姨頭顱CT示：側腦室管膜下多發(fā)性鈣化灶（圖2b）。其母親頭顱CT示：雙側腦室體旁見斑點、斑片狀鈣化影（圖2c）。其兒子頭顱CT示：左側腦室體旁散在細小的鈣化點（圖2d）。②腦電圖表現(xiàn)：對4例患者行常規(guī)清醒腦電圖，結果示先證者異常，主要表現(xiàn)為慢波增多、局灶性癲癇樣放電，兩側腦波不對稱，余3例患者腦電圖未見明顯異常。

討論

TSC是常染色體顯性遺傳性神經(jīng)皮膚綜合征，為TSC1和TSC2基因突變導致，2個致病基因分別為位于染色體9q34.3和16p13.3[4]，TSC患者的TSC1及TSC2的突變率有所不同，TSC2基因突變發(fā)生率是TSC1基因突變的5倍，而且TSC2基因突變引起智力低下的風險是TSC1突變的5.54倍[5]。有研究表明由TSC1和TSC2致病患者的影像學改變在發(fā)生部位及形態(tài)學上均無特異性差異[6]。從本文研究可以看出TSC的遺傳幾率及外顯率極高，且臨床表現(xiàn)多樣，極易誤診、錯診。導致本家系誤診的原因：基層醫(yī)院對本病的認識不足，沒有及時進行針對本病的治療，對嬰兒痙攣癥、癲癇的患兒未意識到本病的可能，未行CT、MRI等檢查。對THS的認識不足及長期誤診是導致該病在此家系中數(shù)代遺傳的重要原因，因此早期確診及胎前診斷尤為重要。有研究表明基因?qū)W診斷應用于產(chǎn)前診斷，可有助于患病家庭生育健康后代[7]。

癲癇是TSC患者最常見的臨床表現(xiàn)之一，也是導致TSC患者出現(xiàn)并發(fā)癥和死亡的主要原因[8]。本家系4例患者首發(fā)癥狀均為癲癇發(fā)作，且發(fā)作類型多樣，與文獻報道相符。有研究表明，40％～50％患者出現(xiàn)行為及認知功能障礙，包括自閉癥和精神遲滯。而本組有3例患者均表現(xiàn)為智力低下、社會功能受損、部分生活不能自理。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)作可導致認知功能減退[9]。本案例先證者智能持續(xù)性減退可能與癲癇的頻繁發(fā)作有關。癲癇的發(fā)作直接影響到患者的生活質(zhì)量及疾病的預后，因此癲癇的控制是TSC治療的關鍵。TSC的皮膚表現(xiàn)有特異性，較直觀，是診斷TSC的重要線索和依據(jù)。TSC的特異性皮疹主要為面部丘疹結節(jié)性血管纖維瘤、前額纖維斑塊、鯊革樣皮疹、多發(fā)性甲周纖維瘤等，因其形態(tài)和部位特殊，有助于確定或協(xié)助診斷，因此識別這些皮膚表現(xiàn)有助于早期確診本病。本組有3例患者均在發(fā)病幾年后出現(xiàn)不同程度的皮膚損傷，如先證者口鼻三角區(qū)、額頭等處可見對稱融合成片狀的粉紅蠟狀丘疹，而先證者兒子目前還未出現(xiàn)皮膚損傷的表現(xiàn)，可能與其年齡小有關，TSC的引起的特異性皮疹一般多發(fā)于青春期前后，因而該患兒今后是否會出現(xiàn)此類皮疹，尚需長期隨訪。本組4例患者的臨床表現(xiàn)均符合TSC的診斷標準，為典型TSC病例。

近年來隨著影像診斷技術的發(fā)展，影像學表現(xiàn)使我們對TSC的認識進一步加深，為TSC的診斷提供了重要的依據(jù)。結節(jié)性硬化癥典型的影像學特異性表現(xiàn)是多發(fā)大小不等的室管膜下結節(jié)（SEN），約占總病例的83.3％[10]，SEN多位于側腦室的外側緣尾狀核的頭部至側腦室三角區(qū)，位于室間孔區(qū)的錯構瘤常較大且易鈣化，鈣化隨年齡的增長而增多，CT能夠很好的顯示鈣化灶，特異性較高。而對于小的，尤其是無鈣化的皮層結節(jié)及室管膜下結節(jié)，CT的檢出率不如MRI。MRI表現(xiàn)的特征為室管膜下散在多發(fā)結節(jié)，形態(tài)不規(guī)則。MRI檢查T1WI發(fā)現(xiàn)室管膜下結節(jié)敏感，T2WI發(fā)現(xiàn)白質(zhì)異常信號較為敏感[11]。本組4例患者頭部CT檢查均顯示1個以上結節(jié)狀鈣化影，與其研究相符。TSC患者皮質(zhì)下結節(jié)的形成機制可能與基因功能破壞有關，TSC基因參與細胞骨架的信號傳導，引起細胞黏附、細胞生長和細胞遷移，TSC基因的這些功能和皮質(zhì)結節(jié)的發(fā)育有密切關系。

TSC的治療一直被廣泛關注，針對TSC功能蛋白的藥物治療正在臨床試驗階段，目前尚無特殊療法，主要是對癥治療，預后差別較大。癲癇是該病主要的死亡原因之一，反復的癲癇發(fā)作是導致患者智力下降、認知和行為能力受損的主要原因，且約2/3 TSC繼發(fā)癲癇的患者可進展為難治性癲癇[12]。若累及腎臟、心臟等重要臟器，亦可產(chǎn)生相應癥狀及并發(fā)癥?？刂瓢d癇的發(fā)作可以提高患者的生活質(zhì)量，減輕認知損傷，是目前TSC治療的重要內(nèi)容。由于對該病的認識不足，針對本組患者，未行規(guī)范化治療，雖服用多種一線抗癲癇藥物治療，但患者依從性較差，未堅持服藥，導致癲癇控制不佳，反復發(fā)作并進展為難治性癲癇。對于TSC導致的難治性癲癇應以聯(lián)合、足量、持續(xù)服藥為原則，維持有效血藥濃度，并定期復查，根據(jù)病情變化及時調(diào)整治療方案。對于經(jīng)臨床、腦電圖、影像學確診的局灶性癲癇還可選擇外科手術治療。

總之，雖然TSC的發(fā)病幾率低，臨床比較少見，但其遺傳性極強，在有TSC病史的家族中發(fā)病率高，預后較差，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。且該病臨床表現(xiàn)多樣，容易造成誤診、漏診，延誤治療。因此，臨床醫(yī)師應提高對TSC認識，對以皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)就診的患者應詳細詢問病史及家族史，及時做影像學及其他相關檢查，以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。對伴有癲癇的患者應積極治療，密切監(jiān)測病情及血藥濃度，及時調(diào)整抗癲癇藥物，以控制癲癇的發(fā)作，延緩病情進展。對于有TSC家族史的人員應定期做腦、心臟、肝腎等檢查，密切注意皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)變化；另外，胎前檢查尤為重要，必要時可以借助基因?qū)W診斷，以保證生育出健康的胎兒。

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C linical analysis of tuberous sclerosis com p lex in a pedigree

Zhang Delun,Chen Lin,Shen Ningping,Yao Peng,LiWeiming,Guo Yuchun
The Second People'sHospitalofNanchongCity 637000

Objective：To explore the clinical characteristics and genetic characteristics of tuberous sclerosis complex to provide reference for the clinical diagnosis and treatment.Methods：The clinical manifestations,imaging examination and genetic characteristics of 4 patients with tuberous sclerosis complex in a pedigree were retrospectively analyzed.Mesults：The three generations in this family had 4 patients,male in 1 case,female in 3 cases,they had typical autosomal dominant genetic characteristics,allwith epilepsy as the first symptom,the age of onsetwas small,3 caseswere onsetbefore 2 years old,3 cases had skin damage,mental retardation,the imaging examination found unequal-sized calcifications or high density shadow.The EEG examination ofproposituswasabnormal,themajor performancewas the slow wave increased,focalepileptic discharge,both sides of brain wave asymmetry.After treatment,2 cases of epileptic seizure were controlled,but dysgnosia had not been improved.Conclusion：Epilepsy,dysgnosia,skin lesions and imaging intracranial nodular calcified points are the important basis for the typicalmanifestationsand clinicaldiagnosisof tuberous sclerosis complex.Thegenetic probability of tuberous sclerosis complex is high,thegenetic counselingand prenataldiagnosisofaffected pedigreemember isvery important.

Tuberous sclerosis complex；Epilepsy；Diagnosis；Genetic

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.11.89