孫貴富 劉海英 黃莉麗

低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液的臨床研究

孫貴富 劉海英 黃莉麗

目的 評價低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液的療效及不良反應(yīng)。方法行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管，外接引流袋，記錄腹水引流量，當(dāng)日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復(fù)放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治療期間常規(guī)給予簡單水化、對癥止吐等治療。結(jié)果31例惡性腹腔積液患者共完成低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒?2周期，完全緩解7例，部分緩解15，穩(wěn)定5例，進(jìn)展4例，完全緩解+部分緩解占70．97%。中位進(jìn)展時間（TTP）3．6個月（2～9個月）,中位生存期（MST）5．6個月。毒副反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主。結(jié)論低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e，在延長患者的生存期、提高生活質(zhì)量方面效果較好，臨床上可推薦應(yīng)用。

低滲 溫?zé)?化學(xué)治療 惡性腹腔積液

Low permeability Warm Chemotherapy Malignant peritoneal effusion

惡性腹腔積液是進(jìn)展期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，多為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)果，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時間。引起惡性腹水的原發(fā)病中以卵巢癌最常見，胃腸道腫瘤、胰腺癌、肝癌、子宮癌等多種惡性腫瘤均可引起。惡性腹水（周圍型）多為血性，預(yù)后差，無特殊治療手段，常規(guī)利尿劑、腹腔穿刺引流、腹腔內(nèi)化療及免疫治療，療效不佳[1]。近年來，我科對惡性腹腔積液患者采用低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委?，發(fā)現(xiàn)其在療效及延長患者的生存期、提高生活質(zhì)量上的效果較好，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年3月至2013年8月我院惡性腹腔積液患者31例，男13例，女18例，年齡32～80（56.00±3.65）歲。其中肝癌6例，直腸癌4例，結(jié)腸癌1例，膽囊癌4例，胰腺癌5例，卵巢癌3例，胃癌3例，肺癌2例，多發(fā)性骨髓瘤1例，膀胱癌1例，食管癌1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床確診惡性腫瘤；（2）B超、CT檢查提示中到大量腹腔積液，病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腹腔積液癥，如未證實(shí)，但可排除其他疾病所致；（3）估計(jì)生存期≤3個月，KPS評分≥50分；（4）無明顯重要臟器腎、心、肺功能異常；（5）無明顯骨髓抑制情況，血白細(xì)胞≥4.0×109/L，或中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥80.0×109/L。（6）征得患者或家屬同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）一般狀況較差；（2）明顯重要臟器肝、腎、心、肺功能異常；（3）估計(jì)生存期≤1個月，KPS評分＜50分；（4）明顯骨髓抑制情況，血白細(xì)胞＜4.0× 109/L，或中性粒細(xì)胞絕對值＜1.5×109/L，血小板＜80.0× 109/L；（5）腹腔嚴(yán)重粘連或全腹放療史。

1.2 方法 所有患者術(shù)前先行B超檢查，顯示中到大量腹腔積液患者，行腹腔穿刺術(shù)，予腹水常規(guī)、腹水腫瘤標(biāo)志物、腹水脫落細(xì)胞等檢查，腹水脫落細(xì)胞陽性者，外接引流袋，記錄腹水引流量，當(dāng)日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復(fù)放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治療期間常規(guī)給予簡單水化、對癥止吐等治療。治療1周后，如腹水仍較多，則重復(fù)上述治療；如腹水吸收明顯，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 500ml行腹腔灌注并注射順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg。

1.3 療效評價 所有患者完成治療2周期后進(jìn)行療效判定，B超檢查測量腹腔積液作為評價疾病狀態(tài)的指標(biāo)，參照WHO惡性腫瘤不可測量病變療效評定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）為腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）腹腔積液減少高于50%；穩(wěn)定（SD）為腹腔積液減少低于50%，或增多低于25%；進(jìn)展（PD）為腹腔積液增加超過25%以上。CR+PR為有效，治療后KPS增加≥10分為改善，變化＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為進(jìn)展[2]。

1.4 毒副反應(yīng) 按1979年WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～I(xiàn)V度。每個周期化療前檢查肝、腎功能及血常規(guī)、尿常規(guī)等，觀察毒副反應(yīng)，及時評價。

2 結(jié)果

2.1 低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液的療效 共完成低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒?2周期，CR7例，PR15例，SD5例，PD4例，CR+PR占70.97%。中位進(jìn)展時間（TTP）3.6個月（2～9個月），中位生存期（MST）5.6個月，詳見表1。

2.2 毒副反應(yīng) 本組患者主要毒副反應(yīng)為血白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、血肌酐升高、惡心、嘔吐等，詳見表2。

表1 低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液的療效（例）

表2 低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液的毒副反應(yīng)（例）

3 討論

惡性腹水是進(jìn)展期惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，預(yù)后較差，其主要原因?yàn)槟[瘤侵襲腹膜和（或）腸壁，使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加血管通透性，血流中大分子物質(zhì)滲出。近年來研究表明，部分細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等可以增加血管通透性，同時促進(jìn)新生血管形成，導(dǎo)致腹水產(chǎn)生；也有證據(jù)表明，待腫瘤轉(zhuǎn)移致腹腔淋巴管并形成癌栓時亦可產(chǎn)生腹腔積液[3-8]。如何提高這部分患者的療效及延長其生存期，提高生活質(zhì)量一直是臨床研究的熱點(diǎn)，筆者采用低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e液，以期針對上述情況有所改善，嘗試建立治療惡性腹水標(biāo)準(zhǔn)方案。

腹腔化療是目前治療惡性腹水一種常用且有效的方法，與靜脈化療比較，灌注化療藥物可增加藥物與腹腔的接觸面積，提高腹腔內(nèi)藥物濃度，對腹腔種植腫瘤具有較好的姑息治療作用；同時藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)入肝，對肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移瘤亦有效，全身的不良反應(yīng)小，也可經(jīng)腹腔內(nèi)淋巴組織進(jìn)入淋巴管，對癌栓所致的淋巴管阻塞亦有較好的治療作用[5]。

有報道顯示[6]，腹腔內(nèi)灌注化療藥物后，腹腔積液藥物濃度為靜脈給藥的64～139倍，更有利于直接殺傷腫瘤細(xì)胞。另外，順鉑與5-氟尿嘧啶臨床及細(xì)胞動力學(xué)研究已證實(shí)[7]，兩者具有明顯的協(xié)同作用，加上抗瘤普廣，特別是其骨髓抑制幾乎是所有化療藥最輕者，為多次腹腔化療提供了理論基礎(chǔ)，且具有吸收緩慢，腹膜滲透性強(qiáng)、刺激性小、能夠直接或通過代謝殺死腫瘤細(xì)胞、能迅速從血漿清除。

有實(shí)驗(yàn)證明，腫瘤細(xì)胞比其來源的正常細(xì)胞對熱更敏感，腫瘤組織由于缺乏完善的血液循環(huán)系統(tǒng)，受熱后腫瘤內(nèi)血流量增加減少，散熱力差[8-9]。另外長時間受熱后血流量反而會下降，因此腫瘤內(nèi)的溫度要高于腫瘤周圍的正常組織。有研究發(fā)現(xiàn)，43℃或以上溫度使蛋白質(zhì)變性是腫瘤細(xì)胞致死的主要原因，加熱后腫瘤細(xì)胞死亡是以凋亡為主，死亡過程迅速[10]。

本研究中采用低滲雙蒸餾水是主要創(chuàng)新點(diǎn)，其技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)：（1）腹腔穿刺術(shù)熟練；（2）腹腔積液不能一次性排放干凈，當(dāng)日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復(fù)放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注；（3）水溫控制要點(diǎn)，雙蒸餾水加熱時可高于45℃，在腹腔灌注時控制水溫，掌握先快后慢原則，當(dāng)患者感覺熱，但可耐受為最佳。溫?zé)岬蜐B液聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療治療惡性腹腔積液主要并發(fā)癥有化學(xué)性腹膜炎、腸穿孔、臟器損傷及腹痛等，本組31例患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

據(jù)報道，單純腹腔化療或等滲熱灌注化療惡性腹腔積液治療方法有效率在40%～60%[11]。筆者應(yīng)用溫?zé)岬蜐B液聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療治療惡性腹腔積液，其結(jié)果顯示CR+PR占70.97%，中位TTP3.6個月，中位MST5.6個月。有效病例腹脹、腹痛緩解明顯，且食欲增加，體能改善，生活質(zhì)量改善明顯。毒副反應(yīng)方面消化道反應(yīng)為主要表現(xiàn)，另可出現(xiàn)血紅蛋白減少，可能與灌注注射用水引起腹腔內(nèi)環(huán)境由高滲狀態(tài)變?yōu)榈蜐B狀態(tài)變使更多紅細(xì)胞滲入腹腔所致，其次為血白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、血肌酐升高。以上毒副反應(yīng)多數(shù)患者可耐受。

綜上所述，采用低滲溫?zé)岣骨还嘧⒒熤委煇盒愿骨环e與單純腹腔化療或等滲熱灌注化療相比療效有所提高，在延長患者的生存期、提高生活質(zhì)量方面效果較好，臨床上可推薦應(yīng)用。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low permeability hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy in treatment of malignant peritoneal effusion．MethodsThirty one patients with malignant peritoneal effusion were included in the study．A single-lumen central venous catheter was placed by abdominal puncture．After ascites was drained, 1000ml double distilled water of 43-45℃was injected into peritoneal cavity,followed by injection of cisplatin 60 mg and fluorouracil 500 mg peritoneally．Conventional treatment was given,including simple hydration and anti-nausea drugs．The treatment was repeated after a week if necessary．ResultsForty two cycles were completed in 31 patients,among whom CR was in 7 cases,PR 15, SD 5 and PD 4 with a response rate(CR+PR)of 71．0%．The median time of progression was 3．6 months(2～9 months),the median overall survival was 5．6 months．Digestive tract reaction is the main toxic and side effects．ConclusionLow permeability hyperthermal peritoneal perfusion chemotherapy is effective in treatment of malignant peritoneal effusion．

2014-08-08）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

海鹽縣衛(wèi)生局科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013WSYB009）

314300 海鹽縣人民醫(yī)院腫瘤科

孫貴富，E-mail：sunguifu1@126.com

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