丁 英，羅遠(yuǎn)標(biāo)，葉 君，符曉騰，韋珍妮，鄒子興，陳暉

(1中國海洋石油南海西部醫(yī)院血透室廣東湛江524057；2湛江市中心人民醫(yī)院血液凈化中心廣東湛江524037)

腎性貧血是慢性腎衰竭患者最常見的并發(fā)癥之一，維持性血液透析(MHD)患者由于外周單核細(xì)胞與透析膜或透析液微量內(nèi)毒素接觸誘發(fā)了微炎性反應(yīng)(microinflammation)[1]。而貧血和微炎性反應(yīng)均在MHD患者心血管事件發(fā)生中起重要促進(jìn)作用[2]。導(dǎo)致MHD患者貧血最主要的原因是重組人紅細(xì)胞生成素(EPO)不足或者患者對(duì)EPO反應(yīng)性降低，而鐵缺乏則是造成EPO抵抗的最主要原因，補(bǔ)充鐵劑對(duì)保證EPO療效至關(guān)重要[3-4]。然而，靜脈補(bǔ)鐵雖然可通過提高EPO療效而有助于糾正MHD患者貧血，但也可加劇患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)[5]。本研究探討在常規(guī)EPO治療的基礎(chǔ)上，三種不同補(bǔ)鐵方法對(duì)MHD患者貧血改善及微炎性反應(yīng)狀態(tài)的影響，旨在尋找一種既可有效糾正MHD患者貧血而又不加劇微炎性反應(yīng)狀態(tài)的補(bǔ)鐵方式。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

選取在中國海洋石油南海西部醫(yī)院血透室和湛江市中心人民醫(yī)院血液凈化中心行MHD的終末期腎臟病患者60例，年齡20歲～75歲，中位年齡為42.0歲，血液透析時(shí)間5～100(40.4±31.3)個(gè)月，透析頻率為2-3次/周，4 h/次?；A(chǔ)疾病為:慢性腎小球腎炎20例、糖尿病腎病16例、高血壓腎病10例、梗阻性腎病8例，痛風(fēng)性腎病6例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)血清鐵蛋白(SF)＜300 g/L；(2)血紅蛋白量(Hb)≤90 g/L，或紅細(xì)胞壓積(Hct)≤27%；(3)4周內(nèi)未用過鐵劑；(4)無鐵劑過敏史；(5)無嚴(yán)重肝病、活動(dòng)性潰瘍、嚴(yán)重痔瘡出血、哮喘、嚴(yán)重感染、腫瘤、嚴(yán)重營養(yǎng)不良和嚴(yán)重繼發(fā)性甲旁亢等；(6)自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 病例分組及治療方案 60例患者隨機(jī)分為三組，分別為小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組，常規(guī)劑量少頻次靜脈補(bǔ)鐵組和口服補(bǔ)鐵組，每組各20例，三組患者尿毒癥病因構(gòu)成、來之兩血透中心的比例以及EPO用量均無顯著差異。小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組補(bǔ)鐵方案:將蔗糖鐵50mg溶于0.9%生理鹽水100ml緩慢靜脈滴注，每周2次，治療8周；常規(guī)劑量少頻次靜脈補(bǔ)鐵組補(bǔ)鐵方案:蔗糖鐵100mg溶于0.9%生理鹽水100ml緩慢靜脈滴注，每周1次，治療8周?？诜a(bǔ)鐵組補(bǔ)鐵方案:口服多糖鐵螯合物(力蜚能)300 mg，每日1次，飯后服用，治療8周。全部病例均聯(lián)合重組人紅細(xì)胞生成素(EPO)治療，劑量為每周120-180U/kg，分兩次皮下注射，在整個(gè)研究期間保持用量及劑型不變，當(dāng)Hb達(dá)120g/L時(shí)EPO減量25%。所有患者均采用碳酸氫鹽透析，每周3次，每次4小時(shí)。透析器均使用聚砜膜透析器(日本旭化成APU-15u)，均不復(fù)用，常規(guī)使用低分子肝素抗凝。兩組均依病情需要予控制血壓、治療慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)等尿毒癥并發(fā)癥。

1.2.2 治療觀察及指標(biāo)檢測 治療觀察期為8周，用藥前及觀察期末采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(邁瑞B(yǎng)C-5500)檢測患者血紅蛋白(Hb)量和紅細(xì)胞壓積(Hct)；采用Dimension臨床生化系統(tǒng)檢測患者血清鐵蛋白(SF)水平；采用免疫比濁法檢測患者血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；同時(shí)于用藥前及觀察期末留取患者血清標(biāo)本置于-86℃冰箱中，研究結(jié)束后集中應(yīng)用ELISA方法檢測患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6水平(試劑盒購自上?？ㄅ锟萍加邢薰?；并對(duì)不良事件進(jìn)行監(jiān)測。

1.2.3 不良反應(yīng)監(jiān)測 用藥當(dāng)天及觀察期間每周記錄患者的治療反應(yīng)，并對(duì)不良事件是否與所用藥物相關(guān)作出評(píng)價(jià)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者貧血及缺鐵指標(biāo)糾正情況比較

三組患者治療前Hb、Hct和SF水平均無明著差異。治療后三組患者Hb、Hct和SF均有不同程度升高，小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組和常規(guī)劑量靜脈補(bǔ)鐵組治療后Hb、Hct和SF升高程度顯著優(yōu)于口服補(bǔ)鐵組，而兩靜脈補(bǔ)鐵組以上指標(biāo)升高無顯著差異，見表1。

2.2 三組患者血清炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

治療前三組患者血清CRP、IL-6和TNF-α水平無顯著差異，經(jīng)8周治療后，小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組和常規(guī)劑量少頻次靜脈補(bǔ)鐵組血清CRP、IL-6水平均有顯著升高，血清 TNF-α水平也有升高趨勢，其中以常規(guī)劑量組升高最為明顯，口服組較治療前略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者中各1例出現(xiàn)輕微胃腸反應(yīng)、輕微心悸和皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，三組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。所有患者在觀察期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 治療前后三組患者貧血和鐵代謝指標(biāo)比較

表2 治療前后三組患者血清炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，兩組靜脈補(bǔ)鐵患者治療后Hb和Hct均較治療前有顯著增高，而口服補(bǔ)鐵組治療后Hb和Hct升高不如前者，提示靜脈補(bǔ)鐵對(duì)改善MHD患者貧血狀況療效顯著優(yōu)于口服補(bǔ)鐵，這與2012年發(fā)布的KDIGO指南建議相一致[6]。進(jìn)一步檢測患者血清鐵蛋白水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，靜脈補(bǔ)鐵能較好地糾正患者的缺鐵狀態(tài)，鐵蛋白升高程度顯著優(yōu)于口服補(bǔ)鐵組，這可能是由于尿毒癥患者腸道對(duì)鐵的吸收不良，也可能患者依從性不足原因所致，而靜脈補(bǔ)鐵后，鐵通過轉(zhuǎn)鐵蛋白迅速到達(dá)骨髓，供給骨髓造血，迅速補(bǔ)充患者鐵不足。此外，從不良反應(yīng)發(fā)生的角度來看，靜脈補(bǔ)鐵并未明顯增加藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。綜上所述，對(duì)于由于缺鐵而導(dǎo)致EPO反應(yīng)不良的MHD患者，靜脈補(bǔ)鐵是短期內(nèi)補(bǔ)足鐵劑和糾正其貧血的較好方法。

雖然MHD患者最好采用靜脈補(bǔ)鐵，但其用藥方式仍值得探討。近年來，貧血-微炎性反應(yīng)-營養(yǎng)不良三聯(lián)征所形成的惡性循環(huán)對(duì)MHD患者生存期及生活質(zhì)量的影響倍受并注[7]，靜脈補(bǔ)鐵雖可糾正缺鐵并改善腎性貧血，但其所致的微炎性反應(yīng)狀態(tài)已逐步受到關(guān)注[8]，而本研究結(jié)果也提示:MHD患者經(jīng)兩個(gè)月靜脈補(bǔ)鐵后血清CRP、IL-6和TNF-α水平均較治療前有所升高，進(jìn)一步驗(yàn)證了補(bǔ)鐵可加劇MHD微炎性反應(yīng)狀態(tài)。目前常規(guī)情況下，補(bǔ)鐵方式多采用每周蔗糖鐵100mg緩慢靜滴，但至少從理論上，一次較大劑量的補(bǔ)充鐵劑可能會(huì)封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，并誘發(fā)較強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]，以上病理生理變化均可導(dǎo)致體內(nèi)微炎性反應(yīng)反應(yīng)的加劇?；谝陨蠁栴}，我們假設(shè):采用較小劑量并增加補(bǔ)鐵頻次可能會(huì)減輕MHD患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)的發(fā)生而不影響貧血的治療效果呢。研究結(jié)果顯示:在總鐵劑量相同的情況下，Hb量、Hct和SF升高方面，小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組與常規(guī)劑量少頻次靜脈補(bǔ)鐵組無顯著差異，提示兩種不同靜脈補(bǔ)鐵方式對(duì)改善MHD患者缺鐵和貧血狀況的療效相當(dāng)。但進(jìn)一步檢測兩組患者體內(nèi)炎性反應(yīng)指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量少頻次靜脈補(bǔ)鐵組治療后血清CRP、IL-6和TNF-α升高較小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵組突出，因而初步證實(shí)了較低劑量和較高頻次靜脈補(bǔ)鐵可減輕補(bǔ)鐵所致的微炎性反應(yīng)狀態(tài)。

綜上所述，靜脈補(bǔ)鐵在改善貧血和缺鐵方面顯著優(yōu)于口服補(bǔ)鐵，而小劑量多頻次靜脈補(bǔ)鐵較常規(guī)劑量低頻次靜脈補(bǔ)鐵在療效相當(dāng)情況下誘發(fā)MHD患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)相對(duì)輕微，該結(jié)果值得臨床進(jìn)一步驗(yàn)證和推廣。

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