楊柳清，衡先培，陳依楚，李亮

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建福州350004；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510006）

丹瓜方對(duì)糖尿病大鼠離體心臟灌注的影響研究

楊柳清1，衡先培1，陳依楚2，李亮1

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建福州350004；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510006）

目的探討丹瓜方對(duì)糖尿病大鼠離體心臟灌注的影響。方法選取SD大鼠，糖尿病造模成功后隨機(jī)分為模型組、糖脈康組和丹瓜方低、中、高劑量組，糖耐量正常的SD大鼠為正常組。12周后查糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、糖化血紅蛋白（HBA1C）、血脂，并用Langendorff灌流裝置灌注離體心臟，記錄不同時(shí)點(diǎn)心率、心肌收縮幅度值及冠脈流量。結(jié)果與模型組比較，丹瓜方各組、糖脈康組FBG、HbA1C、TC降低（P＜0.01）；丹瓜方中劑量組1 h-PG、低劑量組2 h-PG降低（P＜0.01），中、高劑量組TG水平降低（P＜0.01）；第5 min，低、中劑量組心率增加（P＜0.01），丹瓜方各組心肌收縮幅度增加（P＜0.01）；第10 min，低、中劑量組心率增加（P＜0.01），低劑量組心肌收縮幅度增加（P＜0.01）；第15 min，低劑量組心率增加（P＜0.01），第30 min，低、中劑量組心率增加（P＜0.05或＜0.01）；第15、20、30 min，丹瓜方各組、糖脈康組心肌收縮增加（P＜0.05或＜0.01）。結(jié)論丹瓜方不僅可改善糖脂代謝，而且可增加心肌收縮力，改善心功能。

糖尿病；慢性心力衰竭；心臟灌注；痰瘀同治；丹瓜方

糖尿病是慢性心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，約30%的糖尿病患者合并慢性心力衰竭［1］。糖尿病合并慢性心力衰竭的死亡率明顯高于一般人群，3年死亡率達(dá)40%，是非糖尿病患者的2倍［2］。糖尿病合并心力衰竭早期可呈無(wú)癥狀性舒張功能障礙，后期可累及心臟收縮功能，發(fā)生充血性心力衰竭，甚至心率失常、心臟猝死等，病情往往較復(fù)雜，治療較困難。前期研究表明：痰瘀同治丹瓜方對(duì)糖尿病患者具有改善糖脂代謝［3-6］，消除高糖的細(xì)胞毒性［7］，恢復(fù)高糖中細(xì)胞生長(zhǎng)的正常周期［8-9］，下調(diào)氧化應(yīng)激，抗動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)血管功能［10-11］等作用。本研究采用丹瓜方對(duì)2型糖尿病模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀(guān)察其對(duì)離體心臟灌注時(shí)心率、心肌收縮幅度、冠脈流量的影響。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康清潔級(jí)SD雄性大鼠，8周齡，體重（220±10）g，均購(gòu)于上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司，分籠飼養(yǎng)于福建中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心SPF級(jí)動(dòng)物房?jī)?nèi)。動(dòng)物房?jī)?nèi)飼養(yǎng)情況，溫度：（22±1）℃；濕度：50%±5%；12／12 h明暗周期。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物與試劑丹瓜方是我院基于前人的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合多年的糖尿病臨床工作經(jīng)驗(yàn)創(chuàng)立的，該方由四物湯和瓜蔞薤白半夏湯化裁而來(lái)，由丹參、瓜蔞、川芎、薤白、赤芍等組成，按原生藥濃度分為1 g／mL、2 g／mL、3 g／mL 3種規(guī)格，制劑由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科配制，批準(zhǔn)文號(hào)：閩藥制字Z20150008。糖脈康顆粒，四川升和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970026。主要實(shí)驗(yàn)試劑：STZ試劑，美國(guó)Simga公司；75%乙醇，天津達(dá)森化工產(chǎn)品銷(xiāo)售公司；生理鹽水，福州海王福藥制藥有限公司；PBS磷酸鹽緩沖液，賽默飛世爾生物化學(xué)制品（北京）有限公司。

1.3 主要實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備Langendorff離體心臟灌流裝置，北京眾實(shí)迪創(chuàng)業(yè)有限公司；SIM－F140制冰器，日本三洋公司；BCD 518WS A醫(yī)用冰箱，青島海爾股份有限公司；DK600S三用水浴恒溫箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；拜安捷2血糖檢測(cè)試碟（葡萄糖氧化酶法），拜耳醫(yī)藥保健有限公司；Milli－Q Advan－tageA10超純水系統(tǒng)，美國(guó)MILLIPORE公司；博唐平A1CEZ糖化血紅蛋白檢測(cè)試紙，無(wú)錫博慧斯生物醫(yī)藥科技有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 造模方法選取SD大鼠45只，于早上8點(diǎn)撤去大鼠食物，禁食不禁水，12 h后測(cè)量大鼠空腹?fàn)顟B(tài)的體重，連續(xù)3 d。將3次體重取平均值，計(jì)算出每只大鼠的空腹體重。將體重值由高到低排列，用隨機(jī)數(shù)字表法分取正常大鼠10只，飼以普通飼料。其余35只大鼠飼以高脂飲食飼養(yǎng)4周后（普通飼料87.63%、精煉豬油10%、膽固醇2%、豬膽鹽0.3%、丙基硫氧嘧啶0.07%，由福建省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供），禁食不禁水，12 h后測(cè)量大鼠空腹?fàn)顟B(tài)的體重，連續(xù)3 d。將3次體重取平均值，計(jì)算出每只大鼠的空腹體重，并按照30 mg／（kg·d）計(jì)算出大鼠造模每日所需鏈脲佐菌素（STZ）注射量。于大鼠空腹?fàn)顟B(tài)下行腹腔注射STZ，每日注射，連續(xù)注射2 d，于第2次STZ注射結(jié)束后的48 h及72 h檢測(cè)FBG。選取出2次FBG均≥11.1 mmol／L大鼠，視為糖尿病模型造模成功，最終成模率為100%。

2.2 分組及干預(yù)方法將已成模的SD大鼠按體重分層，按FBG水平由高到低排序，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為模型組［無(wú)菌水，17.1 mL／（kg·d）］、糖脈康組［糖脈康，17.1 mL／（kg·d）］、低劑量丹瓜方組（1 g／mL丹瓜方藥液）、中劑量丹瓜方組（2 g／mL丹瓜方藥液）、高劑量丹瓜方組（3 g／mL丹瓜方藥液），均按17.1 mL／（kg·d）配制。每組7只。以上藥物用量均為50 kg成人每日常規(guī)用藥量5倍灌胃給藥。在干預(yù)過(guò)程中，高劑量丹瓜方組中1只大鼠因灌胃操作失誤而導(dǎo)致死亡。正常組即為先前已分取的健康SD大鼠，選取糖耐量正常的大鼠7只。各組糖尿病模型大鼠均飼以相同的高脂飼料喂養(yǎng)，正常組以普通飼料喂養(yǎng)。均于每日上午9點(diǎn)灌胃給藥，連續(xù)干預(yù)12周后，禁食不禁水12 h取標(biāo)本。

2.3 檢測(cè)指標(biāo)及方法干預(yù)第12周查糖耐量試驗(yàn)、糖化血紅蛋白、血脂。12周藥物干預(yù)期結(jié)束后，腹腔注射肝素鈉溶液，進(jìn)行肝素化20 min后，再以腹腔注射10%水合氯醛麻醉（0.5 mL／100 g），待大鼠麻醉后，用手術(shù)剪迅速打開(kāi)胸腔，充分暴露心臟，迅速將心臟分離，置于4℃改良Krebs-Henseleit（KH）液中洗凈血液，剪去肺組織、食道等多余組織，留胸?cái)嘀鲃?dòng)脈長(zhǎng)度約3cm，逆行插管，后迅速轉(zhuǎn)移，將胸段主動(dòng)脈固定于Langendorff灌流裝置，以改良K-H液行恒流恒溫（泵速7.0，水浴循環(huán)37.0℃）灌流。改良K-H液成分如下（g／L）：NaCl 6.896，KCl 0.35，K2HPO40.163，MgSO4·7H2O 0.296，NaHCO32.10，CaCl20.139，葡萄糖1.982，PH 7.3～7.4，通以95% O2＋5%CO2混合氣體飽和，維持灌流液溫度37℃。待心臟搏動(dòng)穩(wěn)定10 min后，通過(guò)生物信號(hào)采集系統(tǒng)分別記錄第5、10、15、20、30 min的心率、心肌收縮幅度值、冠脈流量。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，屬正態(tài)分布者用x±s表示。多樣本均數(shù)兩兩比較采用單因素方差分析，方差齊采用LSD，方差不齊者經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，使方差齊后再用LSD比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組血糖和HbA1C比較見(jiàn)表1。

表1 各組血糖和HbA1C比較（±s）

表1 各組血糖和HbA1C比較（±s）

注：與正常組比較，1）P＜0.01；與模型組比較，2）P＜0.01。

干預(yù)前干預(yù)后組別數(shù)目劑量正常組模型組糖脈康組低劑量組中劑量組高劑量組7 7 7 7 7 6—SW 0.091 g／mL TMK 1 g／mL DG 2 g／mL DG 3 g／mL DG FBG／（mmol／L）—20.44±4.96 21.86±5.02 21.04±4.57 20.06±5.29 21.84±4.84 FBG／（mmol／L）6.07±0.31 22.67±4.391）12.87±4.332）9.29±5.102）8.16±2.682）13.81±4.312）OGTT 1h-PG／（mmol／L）8.33±1.23 27.07±2.621）26.01±3.60 24.96±2.36 23.70±3.242）27.54±2.99 OGTT 2h-PG／（mmol／L）7.19±2.20 27.46±1.841）27.07±1.15 23.83±2.402）26.63±1.05 26.80±1.17 HbA1C／% 4.86±0.24 9.74±0.381）7.47±0.322）7.69±0.272）6.63±0.272）6.93±0.312）

3.2 干預(yù)12周后各組TC及TG比較見(jiàn)表2。

表2 干預(yù)12周后各組TC及TG比較（±s）mmol／L

表2 干預(yù)12周后各組TC及TG比較（±s）mmol／L

注：與正常組比較，1）P＜0.01；與模型組比較，2）P＜0.01。

組別正常組模型組糖脈康組低劑量組中劑量組高劑量組n 7 7 7 7 7 6劑量—SW 0.091 g／mL TMK 1 g／mL DG 2 g／mL DG 3 g／mL DG TC 1.14±0.28 3.06±0.251）2.40±0.642）2.22±0.392）2.24±0.282）2.43±0.432）TG 1.29±0.30 2.46±0.701）2.03±0.47 2.09±0.49 1.70±0.702）0.78±0.262）

3.3 各組離體心臟灌注時(shí)心率比較見(jiàn)表3。

3.4 各組離體心臟灌注時(shí)心肌收縮幅度比較見(jiàn)表4。

3.5 各組離體心臟灌注時(shí)冠脈流量比較見(jiàn)表5。各組比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

4 討論

目前認(rèn)為糖尿病由于糖、脂代謝紊亂，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧、心肌細(xì)胞凋亡或壞死，使心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、基底膜增厚、氧利用率降低、纖維組織增生、糖基化蛋白、甘油三酯及膽固醇在心肌間質(zhì)沉聚是糖尿病合并心力衰竭發(fā)生發(fā)展的核心病理生理基礎(chǔ)［12］。Tebpe［13］研究表明：將正常大鼠心肌細(xì)胞置于高糖環(huán)境中培養(yǎng)24 h后，大鼠心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞收縮力下降、舒張期延長(zhǎng)。Meyers［14］研究表明糖尿病心臟舒張功能受損的嚴(yán)重程度與糖化紅蛋白水平有關(guān)。本次研究采用Langendorff離體心臟灌流技術(shù)體外觀(guān)察并評(píng)估各組大鼠的心率、心肌收縮幅度及冠脈流量，研究結(jié)果表明：在時(shí)長(zhǎng)為30 min的灌流期內(nèi)，與正常組相比，各糖尿病模型鼠組的心率、收縮幅度皆處于一個(gè)較低的水平，說(shuō)明糖尿病模型大鼠在病程中，心肌的收縮、搏動(dòng)發(fā)生了不同程度的功能障礙，亦佐證心臟是糖尿病并發(fā)癥的靶器官。糖尿病因心肌細(xì)胞功能障礙與結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致心肌順應(yīng)性降低，心臟舒張及收縮功能受限。

表3 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)心率比較（±s）次／min

表3 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)心率比較（±s）次／min

注：與正常組比較，1）P＜0.01；與模型組比較，2）P＜0.05，3）P＜0.01。

組別正常組模型組糖脈康組低劑量組中劑量組高劑量組n 7 7 7 7 7 6第5 min 175.00±12.41 126.00±16.491）133.00±15.16 159.67±13.823）160.00±29.693）145.00±24.26第10 min 170.40±43.62 124.83±12.811）136.33±15.72 162.33±20.293）161.00±30.793）152.00±21.32第15 min 170.67±18.74 132.50±16.801）138.67±17.60 170.67±18.743）152.67±20.21 148.00±23.70第20 min 154.00±22.80 147.00±22.15 137.67±10.98 154.00±22.80 147.00±22.15 155.67±37.40第30 min 147.33±19.62 126.00±25.151）145.33±14.84 173.67±19.673）155.33±19.462）149.00±22.83

表4 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)心肌收縮幅度比較（±s）mm

表4 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)心肌收縮幅度比較（±s）mm

注：與正常組比較，1）P＜0.01；與模型組比較，2）P＜0.05，3）P＜0.01。

組別正常組模型組糖脈康組低劑量組中劑量組高劑量組n 7 7 7 7 7 6第5 min 1.95±0.39 0.78±0.131）1.00±0.30 2.01±0.543）1.59±0.523）1.69±0.443）第10 min 2.01±0.22 0.87±0.371）1.45±0.34 1.85±0.613）1.38±0.52 1.55±0.39第15 min 2.45±0.37 0.60±0.211）1.60±0.633）2.08±0.263）1.38±0.503）1.35±0.253）第20 min 1.94±0.78 0.66±0.531）1.78±0.383）2.45±0.623）1.26±0.322）1.84±0.713）第30 min 2.67±0.89 0.67±0.591）1.47±0.342）2.16±0.603）1.77±0.673）1.77±0.523）

表5 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)冠脈流量比較（±s）mL／min

表5 各組大鼠各時(shí)間點(diǎn)冠脈流量比較（±s）mL／min

組別正常組模型組糖脈康組低劑量組中劑量組高劑量組n 7 7 7 7 7 6第5 min 13.01±0.39 12.86±0.32 12.95±0.22 12.87±0.27 12.99±0.36 12.79±0.21第10 min 12.91±0.20 12.79±0.34 12.98±0.52 12.69±0.33 13.09±0.52 12.78±0.16第15 min 12.84±0.34 12.90±0.30 12.79±0.42 13.02±0.31 12.83±0.35 13.34±0.39第20 min 12.83±0.12 12.88±0.18 12.74±0.34 12.76±0.23 12.60±0.33 13.03±0.30第30 min 12.85±0.28 12.83±0.56 12.88±0.36 12.90±0.36 12.52±0.13 12.74±0.29

糖尿病合并慢性心力衰竭預(yù)后差，病死率高。預(yù)防和治療糖尿病合并慢性心力衰竭的重點(diǎn)在于積極控制血糖、血脂等危險(xiǎn)因素。但是ACCORD（控制糖尿病大血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)）研究和ADVANCE（2型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制與血管并發(fā)癥）研究結(jié)果均表明：強(qiáng)化降糖和聯(lián)合降脂后，糖尿病患者心血管復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著下降。Parry［15］研究表明：HbA1c水平與心力衰竭呈“U”型關(guān)系，HbA1c過(guò)高或過(guò)低均提示心力衰竭的發(fā)病率顯著升高。因此尋求一種綜合改善糖脂代謝、減少心血管事件的治療方法具有重要的臨床意義。中醫(yī)藥治療有多靶點(diǎn)、多途徑、毒副作用少的優(yōu)勢(shì)，正如本研究結(jié)果證實(shí)丹瓜方同時(shí)具有降糖、降脂、改善心功能等作用，可有效防治糖尿病合并慢性心力衰竭。

2型糖尿病多以痰濕為患，久病痰瘀互結(jié)。痰瘀互結(jié)是糖尿病合并慢性心力衰竭的病理因素。本研究選用痰瘀同治丹瓜方，觀(guān)察其對(duì)糖尿病大鼠離體心臟灌注的影響。丹瓜方中丹參、瓜蔞為君藥，活血與化痰并舉；赤芍、郁金、川芎、白僵蠶為臣藥，助丹參、瓜蔞增強(qiáng)活血化痰祛邪之力；另以薤白等辛通開(kāi)痹之品為佐使。全方共奏祛瘀化痰之功效。前期研究表明丹瓜方具有一定調(diào)節(jié)糖脂代謝作用，并降低心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)，還有抗動(dòng)脈硬化和氧化應(yīng)激等的作用。本研究結(jié)果提示：丹瓜方可改善糖尿病大鼠糖脂代謝，與前期研究結(jié)果一致；低劑量、中劑量丹瓜方能增加糖尿病大鼠離體心臟的搏動(dòng)，不同劑量丹瓜方能改善糖尿病大鼠離體心臟收縮幅度，改善糖尿病大鼠心功能?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)丹參、川芎具有改善心肌收縮力，改善心功能的作用［15-16］；瓜蔞、薤白不僅可改善血糖、血脂，還可加強(qiáng)離體心臟收縮力，改善心功能［17-18］。

本研究證實(shí)了丹瓜方可改善糖尿病大鼠離體心臟的心肌收縮幅度、心率，對(duì)糖尿病大鼠心功能具有一定的改善作用，為臨床防治糖尿病合并慢性心力衰竭提供了新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。但其作用的機(jī)理和靶點(diǎn)尚不明確，需要在后續(xù)進(jìn)一步更深入研究。

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R285.5

A

1000-338X（2015）06-0054-04

2015－10－11

福建省科技社會(huì)發(fā)展重點(diǎn)項(xiàng)目（2012Y0037）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81173179，81473550，81403329）；福建省衛(wèi)生廳青年項(xiàng)目（2013-2-58）

楊柳清（1978—），女，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥臨床與基礎(chǔ)研究。

衡先培（1968—），男，教授、主任醫(yī)師。E-mail：hengxianpei@hotmail.com