趙冠棋 劉廣忠（綜述） 李為民（審校）

從冠狀動(dòng)脈CT血管成像獲得的無創(chuàng)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)研究新進(jìn)展

趙冠棋 劉廣忠（綜述） 李為民（審校）

冠心?。惑w層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)；冠狀血管造影術(shù)；血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)；綜述

從冠狀動(dòng)脈CT血管成像（CTA）獲得的無創(chuàng)血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（noninvasive fractional flow reserve derived from coronary CT angiography，F(xiàn)FRCT）是一種利用冠狀動(dòng)脈CTA（coronary CT angiography，CCTA）影像數(shù)據(jù)得到的冠狀動(dòng)脈功能性無創(chuàng)檢查。有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈造影（invasive coronary angiography，ICA）是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”；CCTA是一種非侵入式冠狀動(dòng)脈影像學(xué)檢查，常用于冠心病的排除診斷[1]。利用ICA或CCTA僅從解剖結(jié)構(gòu)角度觀察到的冠狀動(dòng)脈狹窄程度，不能客觀有效地判定冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，進(jìn)而不能提供正確的治療策略。基于前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果，在冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中行有創(chuàng)FFR測定已經(jīng)成為評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血管生理學(xué)功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2-3]。傳統(tǒng)FFR是在心臟介入手術(shù)中使用壓力導(dǎo)絲測定的，它是一種有創(chuàng)檢查，手術(shù)費(fèi)用高、增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、時(shí)間和輻射量，應(yīng)用腺苷可能引起副作用，故未能在臨床中廣泛普及[4-5]。因此，若能在導(dǎo)管檢查前利用FFRCT評(píng)估患者FFR，可以節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，避免過度醫(yī)療。

世界范圍內(nèi)許多機(jī)構(gòu)均進(jìn)行過FFRCT研究，如英國的謝菲爾德大學(xué)心臟中心（VIRTU-1研究）[6]及新加坡國家心臟中心等均利用有限元技術(shù)實(shí)現(xiàn)了FFRCT計(jì)算[7]，但在臨床驗(yàn)證方面仍然存在不足。美國HeartFlow中心聯(lián)合荷蘭Cardialysis中心以及鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)在無創(chuàng)FFR的方法學(xué)研發(fā)與臨床試驗(yàn)方面均處于世界前列。

1 FFRCT的原理

CTA影像的數(shù)字模型三維重建技術(shù)可以模擬循環(huán)系統(tǒng)中的冠狀動(dòng)脈血管床、主動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、腎動(dòng)脈等特殊結(jié)構(gòu)的形態(tài)。計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dynamics，CFD）是利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行流體力學(xué)計(jì)算的學(xué)科。CFD被普遍用于醫(yī)學(xué)影像三維重建模型中，進(jìn)而計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如流速、壓力、能量衰減與管壁剪切應(yīng)力等?？焖俣?xì)的動(dòng)態(tài)血管建模依賴于三維技術(shù)及有限元技術(shù)與超級(jí)計(jì)算機(jī)對(duì)復(fù)雜的血流控制方程的計(jì)算。

通過對(duì)CCTA三維模型的CFD計(jì)算，模擬出冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)而利用得到的參數(shù)計(jì)算FFR[8-9]，即FFRCT。這種無創(chuàng)冠狀動(dòng)脈血流模擬可以得到流經(jīng)冠狀動(dòng)脈樹血流壓力及速度等許多信息。FFRCT的計(jì)算與有創(chuàng)FFR相同，是近似冠狀動(dòng)脈狹窄處遠(yuǎn)端的壓力與主動(dòng)脈壓力的比值。ICA術(shù)中單壓力導(dǎo)絲只能對(duì)1支血管進(jìn)行FFR測定，而FFRCT理論上可以同時(shí)計(jì)算出冠狀動(dòng)脈血管任何部位的FFR值。

FFRCT的具體計(jì)算方法是結(jié)合多種算法求解來描述流體流動(dòng)特征的控制方程。血液可以比作是一種牛頓流體——具有恒定的密度和黏度，因此，血液流動(dòng)可以應(yīng)用流體力學(xué)基本控制方程——不可壓縮Navier-Stokes方程計(jì)算。Navier-Stokes方程是一種描述黏性不可壓縮流體動(dòng)量守恒的非線性偏微分方程，其一般矢量表達(dá)形式為：

其中，ρ是流體密度，ρ是壓力，μ是動(dòng)力黏性常數(shù)，F(xiàn)是外力，v為在t時(shí)刻在此點(diǎn)的矢量速度。Navier-Stokes方程是流體力學(xué)中的基本方程，其求解過程非常復(fù)雜，一般借助計(jì)算機(jī)求解[10]。

而對(duì)于血管腔的模擬，遵循Murray定律，即：

式中Q代表冠狀動(dòng)脈血流量，d代表管腔直徑，k為常數(shù)。冠狀動(dòng)脈管腔可以近似模擬為阻力模型即滿足Poiseuille定律。其表達(dá)式為：

其中τ為管壁剪切應(yīng)力。

此外，根據(jù)異速比例法則，心肌質(zhì)量與形態(tài)、解剖以及生理特性有關(guān)，可以表達(dá)為：

其中Q代表冠狀動(dòng)脈血流量，M代表心肌質(zhì)量。由此可見，冠狀動(dòng)脈血流量與心肌總質(zhì)量、管腔直徑的3次方以及管壁剪切應(yīng)力成正比，與流體動(dòng)力黏性常數(shù)成反比[10]。

心臟血流動(dòng)力學(xué)尤其是左心室和升主動(dòng)脈特征的準(zhǔn)確模擬尤為重要，因?yàn)樾膭?dòng)周期中心臟的收縮與舒張狀態(tài)會(huì)影響冠狀動(dòng)脈血流。為了求得血流壓力及流速，患者冠狀動(dòng)脈血管壁以及血流或血管的物理性質(zhì)，如密度、黏度、血流方向等流體力學(xué)邊界條件也代入方程中。在FFRCT計(jì)算中，血液流動(dòng)性質(zhì)與入口（主動(dòng)脈）和出口（冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端）的準(zhǔn)確定義有密切關(guān)系。逼真的入口條件模擬是為了反映整個(gè)系統(tǒng)隨著心動(dòng)周期的變化[11]。研究者還分別定義了在最大充盈條件下各個(gè)分支血管不同的出口條件，以模擬注射腺苷所帶來的血管最大充盈效果，進(jìn)而避免了有創(chuàng)FFR中無法達(dá)到最大充盈而產(chǎn)生的誤差。

綜上所述，求解FFRCT的過程為：①提取CCTA圖像后，對(duì)冠狀動(dòng)脈、左心室及升主動(dòng)脈進(jìn)行計(jì)算機(jī)三維重建；②在模擬最大充血條件下定義入口、出口及管壁的邊界條件；③使用計(jì)算機(jī)計(jì)算整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹的流體控制方程；④創(chuàng)建一個(gè)冠狀動(dòng)脈血液流速及壓力顯示在冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)中的三維云圖，得到心動(dòng)周期中主動(dòng)脈以及冠狀動(dòng)脈樹中任意點(diǎn)的壓力，繼而計(jì)算出FFR值[10]。

2 FFRCT的臨床有效性

雖然FFRCT技術(shù)日益完善、有廣泛的臨床應(yīng)用前景，但是其臨床有效性仍需要嚴(yán)格評(píng)價(jià)。目前，無創(chuàng)FFRCT的臨床有效性可以通過與有創(chuàng)FFR結(jié)果進(jìn)行對(duì)比而得出。HeartFlow中心以及鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)的研究證明，與單純CCTA相比，F(xiàn)FRCT顯著提高了診斷準(zhǔn)確率[12-13]。所有入組患者均行CCTA檢查以及FFRCT計(jì)算，使用ICA中的FFR檢查結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)。這些研究的冠心病功能學(xué)或影像學(xué)參考診斷標(biāo)準(zhǔn)為FFR≤0.8[4]、在CCTA以及ICA中顯示狹窄程度≥50%。

2.1 DISCOVER-FLOW研究 DISCOVER-FLOW研究是對(duì)FFRCT計(jì)算結(jié)果評(píng)價(jià)的首次研究[12]，該研究包含5個(gè)臨床中心，103個(gè)患者（159處病變）。在評(píng)價(jià)單支血管時(shí)，敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值與FFRCT準(zhǔn)確度分別為88%、82%、74%、92%、84%，相對(duì)的單純CCTA為91%、40%、47%、89%、59%。盡管單純CCTA掃描有較高的敏感度和陰性預(yù)測值，但其特異度及陽性預(yù)測值較低。FFRCT在識(shí)別狹窄處血流動(dòng)力學(xué)特征的特異度由單純CCTA的40%提高到82%。總體上，診斷精確度由59%提升到84%，提示在診斷精確度上提高了42%，而且降低了70%的假陽性率。根據(jù)受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）（FFRCT為0.90，CCTA為0.75，P=0.001）可以看出，F(xiàn)FRCT在辨別狹窄病變是否造成缺血方面的能力顯著提高[12]。

冠狀動(dòng)脈臨界病變：DISCOVER-FLOW的亞組分析評(píng)價(jià)了FFRCT對(duì)于ICA證實(shí)有解剖臨界病變血管的血流動(dòng)力學(xué)特征的分析能力[14]。FFRCT使單純CCTA的診斷準(zhǔn)確度由56%提高到86%，而特異度約提高了3倍（83%與26%）。在診斷臨界病變方面，與單純CCTA比較FFRCTROC曲線的AUC為0.95（P＜0.0001）。后續(xù)幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍然包括對(duì)于臨界病變的深入研究。

圖像質(zhì)量：FFRCT診斷準(zhǔn)確度與CCTA影像的質(zhì)量有密切關(guān)系。Min等[15]評(píng)價(jià)了信噪比、患者運(yùn)動(dòng)、鈣化、對(duì)比度對(duì)FFRCT診斷性能的影響，在單支血管水平研究中，整體圖像質(zhì)量差時(shí)，F(xiàn)FRCT與單純CCTA的準(zhǔn)確度分別為87.5%和64.6%；當(dāng)心率＞65次/min時(shí)，準(zhǔn)確度分別為100.0%和52.9%；不同信噪比時(shí)準(zhǔn)確度分別為84.4%和66.7%；若患者在CT掃描時(shí)身體移動(dòng)，準(zhǔn)確度分別為95.0%和57.1%；圖像低對(duì)比度時(shí)準(zhǔn)確度分別為100.0%和71.4%。同理，對(duì)于患者個(gè)體水平冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度，F(xiàn)FRCT對(duì)于圖像質(zhì)量的容錯(cuò)能力也比單純CCTA高。

此外，Min等[15]研究中的亞組分析表明，結(jié)合42例患者（66處病變）反映鈣化程度的Agatston評(píng)分結(jié)果，在Agatston評(píng)分＜100分、101～400分、＞400分時(shí)，F(xiàn)FRCT的準(zhǔn)確率分別為82.5%、95.0%、100.0%。上述結(jié)果提示，F(xiàn)FRCT對(duì)于由于鈣化影響的圖像質(zhì)量降低有很強(qiáng)的容錯(cuò)能力。

2.2 DeFACTO研究 DeFACTO研究主要涉及FFRCT與CCTA聯(lián)合對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄處血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的診斷能力的評(píng)估[13]。本研究包括可疑或確診冠心病患者252例，在入組的患者中，137例（54%）有創(chuàng)FFR結(jié)果≤0.80，提示有冠狀動(dòng)脈血運(yùn)障礙，結(jié)果表明CCTA與FFRCT聯(lián)合診斷局部血運(yùn)障礙提高了單純應(yīng)用CCTA的診斷準(zhǔn)確率（73%和64%），前者與后者相比敏感性（90%和84%）與陰性預(yù)測值（84%和72%）較高，表明前者具有較低的假陰性率。上述結(jié)果提示臨床醫(yī)師可以在CCTA與FFRCT結(jié)果均正常時(shí)確定患者不需行有創(chuàng)檢查。然而FFRCT的特異度（54%）與陽性預(yù)測值（67%）低于預(yù)期結(jié)果，表明即使假陽性率有所降低，對(duì)于FFRCT陽性結(jié)果的患者，可能仍有必要進(jìn)行有創(chuàng)FFR檢查[13]。后續(xù)的NXT研究對(duì)這一問題進(jìn)行了更深入的研究[16]。

FFRCT在辨別冠狀動(dòng)脈臨界病變患者方面，ROC曲線的AUC為0.81，而單獨(dú)CCTA為0.68（P＜0.001）。在臨界病變方面，F(xiàn)FRCT的診斷能力也高于單獨(dú)CCTA。FFRCT與CCTA的診斷準(zhǔn)確率分別為71%和57%，敏感度分別為82%和37%，且兩者特異度相近，均為66%。盡管FFRCT未能達(dá)到實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)，F(xiàn)FRCT與單獨(dú)CCTA結(jié)果比較，前者診斷性能更優(yōu)越，優(yōu)于其他所有非侵入性檢查結(jié)果。FFRCT可以提高穩(wěn)定型心絞痛及可疑冠心病患者的診斷準(zhǔn)確性[13]。

2.3 NXT研究 NXT研究是一項(xiàng)前瞻性、國際性、多中心研究[16-17]，其主要目的是評(píng)估FFRCT對(duì)可疑穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病的診斷價(jià)值。在NXT研究中，納入254例冠狀動(dòng)脈狹窄程度30%～90%的患者（484支血管），其優(yōu)點(diǎn)為參與研究的各中心均可以更加嚴(yán)格地遵循最新指南進(jìn)行規(guī)范化的患者管理，在計(jì)算機(jī)三維建模和計(jì)算軟件方面均有所升級(jí)。結(jié)果顯示，F(xiàn)FRCT與CCTA相比ROC曲線下面積（分別為0.90和0.81，P＜0.001）以及準(zhǔn)確度（81%和53%）、特異度（79%和34%）、陽性預(yù)測值（65%和40%），均高于單純CCTA。在臨界病變方面FFRCT對(duì)比CCTA也顯示了更高的診斷性能：準(zhǔn)確度分別為80%和51%，特異度分別為79%和32%，陽性預(yù)測值分別為63%和37%。此外，F(xiàn)FRCT在診斷可疑冠心病方面有很高的價(jià)值，并且比單純CTA具有較高的特異度。在Agatston評(píng)分＞400分的患者中FFRCT與CCTA對(duì)比準(zhǔn)確度（75%和44%）和特異度（69%和23%）顯著提高。FFRCT診斷能力的提升尤其是特異性方面與患者的標(biāo)準(zhǔn)化管理、FFRCT計(jì)算技術(shù)、生理模型及CT圖像質(zhì)量的提高密切相關(guān)[16]。

另外，NXT研究還根據(jù)先前對(duì)其他心臟無創(chuàng)功能學(xué)檢查（如心臟MRI、多巴酚丁胺超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)）與FFRCT在敏感度與特異度方面進(jìn)行對(duì)比，間接比較這兩種無創(chuàng)功能學(xué)檢查與FFRCT的診斷能力，結(jié)果表明FFRCT的敏感度與特異度在診斷多支病變以及可疑心絞痛方面均高于這兩種心臟無創(chuàng)功能學(xué)檢查[16]。

2.4 現(xiàn)場操作FFRCT的臨床有效性研究 隨著技術(shù)的成熟，F(xiàn)FRCT的運(yùn)算可以實(shí)現(xiàn)在進(jìn)行CCTA檢查后立即進(jìn)行CFD計(jì)算，即現(xiàn)場操作FFRCT，此技術(shù)可以在本地CT工作站中操作，極大地加快了診斷效率。鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)放射及心血管中心進(jìn)行的研究主要目的是檢驗(yàn)現(xiàn)場操作FFRCT的臨床診斷能力。該研究涉及入組106例患者的189支冠狀動(dòng)脈血管。對(duì)于管腔狹窄≥50%的患者，實(shí)時(shí)FFRCT與CCTA相比，AUC分別為0.83和0.64、敏感度分別為87.5%和81.3%、特異度分別為65.1%和37.6%、準(zhǔn)確度分別為74.6%和56.1%。在臨界病變患者中FFRCT的敏感度與特異度分別為87.3%和59.3%。上述結(jié)果反映了現(xiàn)場操作FFRCT良好的診斷效能，但是此技術(shù)仍需要改進(jìn)以及更大規(guī)模的臨床驗(yàn)證[18]。

3 FFRCT的局限性

CT偽影及患者個(gè)體因素均可能對(duì)圖像質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，如嚴(yán)重鈣化、金屬支架影等，甚至可能會(huì)使相當(dāng)一部分部分患者無法進(jìn)行FFRCT計(jì)算。另外，F(xiàn)FRCT有著龐大的計(jì)算量，需要較長時(shí)間的圖像處理及幾何建模[7,13]。今后應(yīng)在血管模型分割與計(jì)算程序優(yōu)化方面繼續(xù)提高，以更高效地應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。FFRCT依然無法個(gè)體化輸入血液黏度、管壁硬度、心肌特性等參數(shù)，只能根據(jù)現(xiàn)有研究的人群平均情況，導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生誤差，可以通過引入個(gè)體校正參數(shù)（如鈣化積分、血液生化指標(biāo)等）使之更加接近患者的真實(shí)情況。另外，目前研究的入組患者未涉及30 d內(nèi)罹患急性冠狀動(dòng)脈綜合征以及行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)者[19]。FFRCT仍需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

4 FFRCT未來可能的應(yīng)用

安全、無創(chuàng)、快速、準(zhǔn)確、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)可能會(huì)擴(kuò)大FFRCT的應(yīng)用。未來可能用于臨床診斷方面：①對(duì)可疑冠心病患者進(jìn)行無創(chuàng)形態(tài)學(xué)與功能學(xué)的聯(lián)合檢查，確定是否進(jìn)行介入干預(yù)；②對(duì)已確診的冠心病患者尤其是多支病變患者的功能學(xué)評(píng)估；③冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)橋血管的血流功能評(píng)價(jià)，利用計(jì)算機(jī)假設(shè)模擬介入干預(yù)后的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)情況；④對(duì)于大規(guī)模臨床試驗(yàn)不適合于有創(chuàng)隨訪而CCTA可以獲得清晰冠狀動(dòng)脈影像者，如在完全可吸收支架臨床研究——ABSORB隊(duì)列研究的隨訪中的應(yīng)用[20]；⑤在其他動(dòng)脈血管中的應(yīng)用，如在腦血管功能、腎動(dòng)脈跨狹窄壓力梯度（TSPG）研究中的嘗試等[21]。

5 展望

隨著CT技術(shù)、計(jì)算機(jī)軟硬件性能的進(jìn)步，F(xiàn)FRCT的診斷價(jià)值也會(huì)進(jìn)一步提高。目前，另一項(xiàng)多中心、前瞻性縱向試驗(yàn)PLATFORM研究正在進(jìn)行，它將展示FFRCT在可疑冠心病患者臨床轉(zhuǎn)歸、資源利用率、費(fèi)用、生活質(zhì)量改善等方面的表現(xiàn)。對(duì)于單純CCTA的質(zhì)疑主要來自于其不可靠的診斷準(zhǔn)確性以及對(duì)于冠狀動(dòng)脈缺血病變形態(tài)學(xué)的片面評(píng)價(jià)。隨著CFD在醫(yī)療領(lǐng)域的進(jìn)展，其極大地豐富了在影像學(xué)功能性檢查方面的應(yīng)用。僅從一項(xiàng)無創(chuàng)檢查就能以較高的診斷效能同時(shí)得到解剖狹窄程度和功能缺血程度兩個(gè)方面的評(píng)價(jià)，可以預(yù)見FFRCT將會(huì)在冠心病的診斷方面發(fā)揮巨大作用。

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2014-11-21

2015-03-12

（本文編輯 張春輝）

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 黑龍江哈爾濱 150001

李為民 E-mail: liweimin_2009@163.com