張 晶胡澤成陳忠東

靜脈聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療對晚期卵巢癌的療效研究

張 晶①胡澤成①陳忠東①

目的：評價晚期卵巢癌術(shù)后靜脈聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療的療效及不良反應(yīng)。方法：將2007年7月-2009年7月本科收治的晚期上皮性卵巢癌行細(xì)胞減滅或根治術(shù)的患者46例，隨機(jī)單盲分成洛鉑組（紫杉醇靜脈聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療）與順鉑組（紫杉醇靜脈聯(lián)合順鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療），每組各23例患者，分析兩組患者的生存情況及毒副反應(yīng)。結(jié)果：兩組46例患者都完成全部6個周期的治療，洛鉑組患者術(shù)后3年生存率69.5％，5年生存率為52.1％，與順鉑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。雖然洛鉑組不良反應(yīng)較順鉑組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者均可耐受。結(jié)論：術(shù)后靜脈聯(lián)合腹腔恒溫?zé)嵫h(huán)灌注化療是晚期卵巢癌行減滅術(shù)后的有效輔助化療，使用洛鉑代替順鉑治療具有同樣的療效，且不良反應(yīng)較輕、患者耐受性更好，兩種方法均可使晚期卵巢癌患者獲得較理想的生存率。

卵巢癌； 腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療； 洛鉑； 療效； 不良反應(yīng)

卵巢癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，確診時多已到中晚期，且大概70％的患者會復(fù)發(fā)，成為婦科死亡率最高的惡性腫瘤，其5年生存率一直徘徊在30％左右[1]。中晚期卵巢癌的規(guī)范化治療有完全的細(xì)胞減滅術(shù)和紫杉醇聯(lián)合鉑類的靜脈化療，雖然初始治療的有效率較高，但許多患者很快會復(fù)發(fā)并死于腹腔種植擴(kuò)散。鑒于卵巢癌對化療敏感且其播散病灶和轉(zhuǎn)移灶局限于盆腹腔，因此術(shù)后的腹腔熱灌注化療（Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IPHC）成為卵巢癌理想的治療途徑。Mulier等[2]選擇Ⅲ期或復(fù)發(fā)性卵巢癌行細(xì)胞減滅術(shù)后的患者，行腹腔熱灌注化療后有明顯的生存獲益，但對I～I(xiàn)I期的患者來說獲益不明顯。而精確控制下的腹腔恒溫?zé)嵫h(huán)灌注化療（Continuous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy，CHPPC）設(shè)備的出現(xiàn)使卵巢癌腹腔灌注化療的安全性和有效性得到進(jìn)一步的提高。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)紫杉醇聯(lián)合順鉑的方案經(jīng)腹腔灌注給藥對卵巢癌具有較好的療效和較低的毒副作用，而洛鉑作為第三代鉑類抗腫瘤新藥，目前在全國范圍內(nèi)使用量尚不夠廣泛，其對治療卵巢癌的療效和副作用認(rèn)識尚有不足[3]。目前尚未見國內(nèi)對該兩種方案聯(lián)合在卵巢癌應(yīng)用中的效果進(jìn)行評價，故本研究收集了本院婦產(chǎn)科2007年7月-2009年7月開展了靜脈全身化療（紫杉醇）聯(lián)合腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療（順鉑或洛鉑）治療的卵巢癌患者46例，隨訪5年。

1 資料與方法

1.1 一般資料 卵巢癌全部患者均為2007年7月-2009年7月在南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科住院患者，符合入組條件的共有46例。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)減滅術(shù)或根治術(shù)后病理證實為晚期卵巢上皮性癌（FiGO 2013版分期Ⅱ期及以上），其病理組織類型均為上皮性卵巢癌，腹腔內(nèi)無粘連及全腹放療史，腹腔病灶橫徑介于1～2 cm之間，臨床分期為Ⅱ期及以上，年齡35～70歲，平均（50.7±9.5）歲；一般狀況評分KPS評分＞60分；預(yù)計生存期＞6個月，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均無特殊異常且具有可比性。臨床病理分期按FiGO2013年版的分期標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅱ期14例，Ⅲ期24例，Ⅳ期8例。將患者隨機(jī)單盲分為順鉑組與洛鉑組，其中順鉑組23例，年齡51～68歲，平均（51.2±9.2）歲，Ⅱ期7例，Ⅲ期11例，Ⅳ期5例；洛鉑組23例，年齡36～70歲，平均（50.3±9.3）歲，Ⅱ期7例，Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。術(shù)后兩組病例全部完成6個療程的靜脈聯(lián)合恒溫?zé)嵫h(huán)灌注化療，兩組患者在年齡和疾病分期等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 順鉑組與洛鉑組病例均在行卵巢癌減滅術(shù)或根治術(shù)后第1天，常規(guī)行1次腹腔恒溫?zé)嵫h(huán)灌注化療，之后待患者一般情況穩(wěn)定、傷口愈合良好后，2～3周內(nèi)開始靜脈聯(lián)合恒溫循環(huán)熱灌注化療，每3周重復(fù)應(yīng)用該方案。

化療方案為：第1天以135～175 mg/m2靜脈使用紫杉醇，第2天給予腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療。紫杉醇用藥前常規(guī)應(yīng)用抗過敏藥物，靜脈化療前12 h及3 h分別口服強(qiáng)的松片，化療前30 min肌注異丙嗪和地塞米松。

熱灌注化療機(jī)為TRL型熱化療灌注機(jī)（YZB/黑0011-2004，哈爾濱宇航科技開發(fā)有限公司）。順鉑（齊魯制藥有限公司）使用30 mg/m2；而洛鉑（海南長安國際制藥有限公司生產(chǎn)）組使用70 mg/m2，洛鉑組灌注用水用生理鹽水或5％葡萄糖都是安全和穩(wěn)定的[4]。筆者采用的是生理鹽水，配成3000～4000 mL，流速為150～220 mL/min，腹腔內(nèi)的溫度穩(wěn)定在42～43 ℃左右，維持循環(huán)60～90 min，治療結(jié)束后在腹腔內(nèi)保留不少于1500 mL的化療液。順鉑從使用的前1天開始給予患者3 d的水化處理，灌注結(jié)束后常規(guī)給予20 mg速尿靜推。

化療前后均常規(guī)檢查血常規(guī)及生化指標(biāo)，記錄化療后不良反應(yīng)的程度。完成6個周期的治療后，前2年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，以后3年內(nèi)每6個月復(fù)查1 次，監(jiān)測血清腫瘤標(biāo)記物CA125，定期復(fù)查胸腹部CT檢查，以監(jiān)測局部復(fù)發(fā)腹腔轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，并記錄1、3、5年的生存情況，不良反應(yīng)按WHO統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)評價。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計，計量資料采用（±s）表示，組間不良反應(yīng)的強(qiáng)度分級比較用秩和檢驗（Mann-Whitney u檢驗），生存率比較用Kplan-Meier作圖法，采用Log-rank法檢驗兩組生存率的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生存率比較 本組隨訪5年，順鉑組和洛鉑組的隨訪率分別為86％和91％。順鉑組和洛鉑組中位生存時間均數(shù)分別為44.5個月和46.7個月，生存時間均數(shù)的95％可信區(qū)間分別為（36，53）和（39，54），生存曲線圖見圖1。順鉑組患者1、3、5年生存率分別為82.6％、65.2％、47.8％，洛鉑組為86.9％、69.5％、52.1％。兩組患者術(shù)后1、3、5年生存率與順鉑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1 兩種治療方案的生存曲線注：順鉑組為采用紫杉醇靜脈化療聯(lián)合順鉑腹腔恒溫灌注化療，用虛線標(biāo)示；洛鉑組為采用紫杉醇靜脈化療聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫灌注化療，用實線標(biāo)示；+為刪失標(biāo)記，即未觀察到患者死亡的標(biāo)識

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)均按WHO不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)來統(tǒng)計，共分0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ五個等級。兩組患者的不良反應(yīng)均主要為骨髓抑制及惡心嘔吐的胃腸道反應(yīng)。順鉑組血小板下降率為13.0％，而洛鉑組為39.1％，兩組患者血小板下降程度有差別（P=0.043），洛鉑組導(dǎo)致血小板下降程度較嚴(yán)重。順鉑組惡心嘔吐發(fā)生率60％，洛鉑組則為34％，順鉑組惡心嘔吐發(fā)生的強(qiáng)度明顯大于洛鉑組（P=0.034）。順鉑組尿素氮升高率為8.6％，洛鉑組為4.3％，兩組無明顯差異。兩方案的白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、周圍神經(jīng)癥狀及脫發(fā)情況差異不明顯（P＞0.05），見表1。

表1 聯(lián)合靜脈化療的順鉑組和洛鉑組不良反應(yīng)比較 例

3 討論

卵巢癌擴(kuò)散方式主要是癌灶直接蔓延或廣泛種植到臟層或壁層腹膜表面，較少侵入深層組織，癌性腹水常見。Dharmadhikari等[5]對6例腹腔轉(zhuǎn)移癌患者的研究顯示，細(xì)胞減滅術(shù)和腹腔熱灌注化療對于部分腹腔轉(zhuǎn)移癌有較好的總生存期（OS），尤其是具有較低腹膜腫瘤指數(shù)（peritoneal cancer index）的患者可以獲得更佳的無病生存期（PFS）。紫杉醇+鉑類的方案目前證實對卵巢癌具有較敏感和理想的效果。筆者的研究采用紫杉醇靜脈化療聯(lián)合洛鉑或順鉑恒溫循環(huán)熱灌注化療，在保持經(jīng)典方案的基礎(chǔ)上，用洛鉑代替了順鉑，加上恒溫?zé)峁嘧⒒煹膬?yōu)勢，治療效果了令人鼓舞。

洛鉑（Lobaplatin，LBP）是德國ASTA公司創(chuàng)新原研的第三代鉑類抗癌藥物，其水溶性好、抗瘤活性強(qiáng)，劉秀峰等[6]報道其與順鉑的抗癌活性相似，且與順鉑無交叉耐藥性。多項研究發(fā)現(xiàn)洛鉑抗癌作用強(qiáng)，細(xì)胞毒性作用顯著，能誘導(dǎo)多個腫瘤細(xì)胞系凋亡及細(xì)胞周期阻滯[7-8]。Kim等[9]對19例臨床分期為Ⅰc～Ⅲc的卵巢癌患者，以紫杉醇行熱灌注化療，結(jié)果顯示熱灌注化療組與傳統(tǒng)治療的對照組24例患者8年無瘤生存率分別為63.16％和29.17％，8年總生存率分別為84.21％和25.00％，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)為灌注化療可明顯提高卵巢癌患者生存率。本研究以鉑類藥物行灌注顯示，洛鉑組方案生存率與順鉑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但有高于順鉑組的趨勢，顯示洛鉑對卵巢癌患者的病灶抑制作用可能更強(qiáng)。隨訪5年后，多數(shù)患者未再繼續(xù)隨訪，后期刪失患者較多，但這也較好地提示了靜脈聯(lián)合洛鉑腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒熌芴岣咝袦p滅術(shù)后卵巢癌的遠(yuǎn)期療效。

本研究所有的患者化療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，在循環(huán)熱灌注治療時部分患者出汗較多、心率稍增快或腹部中度脹痛感，給予適當(dāng)?shù)囊后w補(bǔ)充，頭部敷冷毛巾可減輕其不適感，一般不需特殊處理，經(jīng)心理安撫后，均能順利完成灌注治療，未出現(xiàn)腹膜炎、腸穿孔、燙傷、臟器損傷和感染等需要處理的并發(fā)癥。化療后較常見且需醫(yī)療干預(yù)的主要是骨髓抑制和惡心嘔吐的胃腸道反應(yīng)。由于聯(lián)合紫杉醇靜脈用藥，兩組均有較多的患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降，但較嚴(yán)重Ⅲ+Ⅳ級白細(xì)胞下降比率并不高，兩組減少程度差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而洛鉑組血小板下降程度較嚴(yán)重，達(dá)到了39.1％，但均在臨床相對安全的范圍以內(nèi)，未出現(xiàn)需要輸血小板或搶救性治療的程度。本研究患者惡心嘔吐較常見，多因為聯(lián)合了靜脈化療以及灌注的藥物直接與胃腸道接觸有關(guān)。順鉑組惡心嘔吐發(fā)生率明顯高于洛鉑組，發(fā)生的強(qiáng)度也明顯大于洛鉑組兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但通過藥物干預(yù)后，患者多能耐受。因為術(shù)前的水化，以及較多的補(bǔ)液和灌注化療后速尿的常規(guī)使用，兩組患者腎毒性在本研究中不明顯，尿素氮升高率均輕微且未超過10％，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩方案的白細(xì)胞下降、肝功能損害、周圍神經(jīng)癥狀及脫發(fā)等情況均不嚴(yán)重且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。故由此可以認(rèn)為紫杉醇靜脈化療聯(lián)合順鉑或洛鉑性腹腔恒溫?zé)峁嘧⒒煹亩靖弊饔幂^低且可控，安全性較高。

灌注化療使腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和殘存癌灶浸泡在高濃度藥物中，藥物經(jīng)門靜脈吸收入肝，可殺滅肝內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶及門靜脈中的腫瘤細(xì)胞，熱灌注治療還能激發(fā)機(jī)體免疫（即熱免疫），還可以增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性。腹腔熱療聯(lián)合灌注化療治療有良好的協(xié)同作用，鉑類藥物隨溫度升高，其細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng)。許多研究發(fā)現(xiàn)，對于胸腔或腹腔內(nèi)的惡性積液及腫瘤組織，進(jìn)行局部的灌注用藥，是一種簡便、直接、高效殺滅腫瘤細(xì)胞的方法[10-11]。國內(nèi)的趙容順等[12]對59例胃腸癌手術(shù)患者采用了術(shù)后的腹腔灌注化療，觀察生存率及復(fù)發(fā)率，療效令人滿意。筆者的研究中灌注液維持了較穩(wěn)定的有效溫度，比一次性灌注加熱的化療藥液效果更穩(wěn)定可靠，防止普通灌注化療藥物灌入腹腔后迅速降溫以及受熱不均勻的情況出現(xiàn)，同時持續(xù)循環(huán)灌注可通過機(jī)械沖洗作用沖出脫落的腫瘤組織并減少殘留癌灶再種植的機(jī)會。Safra等[13]以27例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者作為試驗組行細(xì)胞減滅術(shù)加腹腔熱灌注化療，對照組84例患者進(jìn)行輔助化療，試驗組患者的PFS明顯高于僅行化療的對照組，5年生存率明顯高于僅行化療組，而BRCA基因突變的患者似乎獲益更大。Tentes等[14]研究減滅術(shù)聯(lián)合灌注化療對卵巢癌的作用也證實了該方法的可耐受性和可行性，而且可以降低化療毒副反應(yīng)，減少局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

本研究中后期的腹腔灌注均采用B超引導(dǎo)下穿刺留置導(dǎo)管，隨著治療次數(shù)的增加，腹腔粘連有加重趨勢，需小心操作，這些粘連對于循環(huán)灌注的通暢性有一定的影響，但由于術(shù)后第1天的早期灌注對腹腔的沖刷和清洗作用及術(shù)中防粘連藥物的適當(dāng)使用，使多數(shù)患者的粘連均未對后期的灌注產(chǎn)生較大的影響，若有堵管現(xiàn)象出現(xiàn)，稍加調(diào)整管子位置或沖一下多可解決，醫(yī)生后期的置管位置選擇和調(diào)整水平也很關(guān)鍵。

靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療是一種新興的治療卵巢癌的方法，Cascales-Campos等[15]對66例患者的研究發(fā)現(xiàn)，大于75歲的患者在細(xì)胞減滅術(shù)后行腹腔熱灌注化療代價大，而無病生存期和總生存期卻明顯少于的年輕患者，因此這個年齡階段的患者因避免此方案。筆者的研究發(fā)現(xiàn)用紫杉醇靜脈化療+洛鉑腹腔恒溫循環(huán)熱灌注化療具有可行性，且可獲得較好的1、3、5年生存率。使用洛鉑有較好的效果和耐受性，恒溫循環(huán)灌注化療期間，患者均無嚴(yán)重并發(fā)癥，腹腔置導(dǎo)管簡單易行，具有可重復(fù)性，患者依從性好，該治療方法值得在臨床推廣使用。但該治療仍需要多學(xué)科團(tuán)隊的參與，并選擇適當(dāng)年齡段和分期的患者，目前歐洲幾項大規(guī)模的三期研究也正在進(jìn)行中。

[1]劉瑩，張穎.卵巢癌臨床治療回顧及展望[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（12）：153-154.

[2]Mulier S，Claes J P，Dierieck V，et al.Survival benefit of adding Hyperthermic IntraPEritoneal Chemotherapy （HIPEC） at the different time-points of treatment of ovarian cancer：review of evidence[J].Curr Pharm Des，2012，18（25）：3793-3803.

[3]唐敏亞.紫杉醇與順鉑不同給藥途徑治療晚期卵巢癌的療效與不良反應(yīng)[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（14）：39-40.

[4]方成玲，金描真，林曉泉.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性[J].中國新藥雜志，2012，21（19）：2321-2325.

[5]Dharmadhikari N，Shah R，Jagannath P.Initial experience with hyperthermic intra peritoneal chemotherapy and cytoreductivesurgery[J].Indian J Cancer，2014，51（2）：189-192.

[6]劉秀峰，秦叔逵.洛鉑的臨床研究進(jìn)展[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2006，11（7）：549-552.

[7]Wang Z， Tang X， Zhang Y，et al.Lobaplatin induces apoptosis and arrests cell cycle progression in human cholangiocarcinoma cell line RBE[J].Biomed Pharmacother，2012，66（3）：161-166.

[8]Dai H Y，Liu L，Qin S K，et al.Lobaplatin suppresses proliferation and induces apoptosis in the human colorectal carcinoma cell Line LOVO in vitro[J].Biomed Pharmacother，2011，65（3）：137-141.

[9]Kim J H，Lee J M，Ryu K S，et al.Consolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy using paclitaxel in patients with epithelial ovarian cancer[J].J Surg Oncol，2010，101（2）：149-155.

[10]張峻青，吳鐵鷹，馮燕國.腹腔循環(huán)熱灌注化療治療惡性腹腔積液的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，9（25）：97-98.

[11]馮桂陽.注射用香菇多糖胸腔灌注治療惡性胸水的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（3）：120-121.

[12]趙容順，胡旭輝，刁偉強(qiáng).盆腔或腹腔熱灌注化療在手術(shù)治療胃腸癌中的應(yīng)用研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（4）：107-108.

[13]Safra T，Grisaru D，Inbar M， et al.Cytoreduction surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in recurrent ovarian cancer improves progression-free survival， especially in BRCA-positive patients-A case-control study[J].J Surg Oncol，2014，110（6）：661-665.

[14]Tentes A A，Kakolyris S，Kyziridis D，et al.Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal intraoperative chemotherapy in the treatment of advanced epithelial ovarian cancer[J].J Oncol，2012，2012（9）：358 341.

[15]Cascales-Campos P，Gil J，Gil E，et al.Cytoreduction and HIPEC after neoadjuvant chemotherapy in stage ⅢC-IV ovarian cancer. Critical analysis in elderly patients[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2014，29（179）：88-93.

The Curative Effect Study of Continous Hyperthermic Peritoneal Perfusion Chemotherapy with Lobaplatin Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Advanced Ovary Cancer/

ZHANG J ing，HU Ze-cheng，CHEN Zhong-dong.//Medical Innovation of China，2015，12（11）：001-004

Objective：To explore curative effect and side effects of the patients with ovarian epithelial cell carcinoma after surgery administered by continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy （CHPPC） with lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy（IC）.Method：46 cases of advanced ovarian carcinoma patients after cytoreductive or radical surgery were selected from July 2007 to July 2009，and were divided into cisplatin group and the Lobaplatin group，23 cases in each group，all of them were treated IC+CHPPC， curative effect and side effects were observed.Result：The 46 patients of two groups finished all six cycles chemotherapy.In Lobaplatin group three-year and five-year survival rates respectively was 69.5％，52.1％，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Although we find the two groups had statistically significant in some aspects（P＜0.05）， all the patients could stand them.Conclusion：Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy with Lobaplatin in combination with intravenous chemotherapy are safe and feasible treatment modality for patients with advanced ovary carcinoma.Patients in lobaplatin group have better compliance than cisplatin， but the two medicines both have acceptable complications rates，all have marked improvements in survival.

Ovarian carcinoma； Continous hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy； Lobaplatin；Curative effect； Side effects

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.11.001

2014-11-20） （本文編輯：周亞杰）

①南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南 衡陽 421001

張晶

First-author’s address：The First Affiliated Hospital South China University，Hengyang 421001，China