王 敏

湖北建始縣人民醫(yī)院兒科 建始 445300

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy，HIE）是指圍生期缺氧或窒息、腦血流減少或暫停導(dǎo)致新生兒腦損傷的一種新生兒疾病，臨床上較為常見，我國新生兒HIE發(fā)生率5%～10%［1］。新生兒HIE病死率較高，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，患兒神經(jīng)功能損害也較大，可出現(xiàn)智力低下、共濟(jì)失調(diào)及腦癱瘓等后遺癥，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，增加了患兒家庭經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)。因此，對于確診新生兒HIE患者，及時(shí)有效的治療至關(guān)重要。神經(jīng)節(jié)苷脂可通過多種作用機(jī)制減輕腦組織損傷，加速損傷神經(jīng)細(xì)胞再生修復(fù)，丹參注射液可改善腦供血，保護(hù)腦組織，降低血黏度［2］。本研究旨在觀察兩藥合用對新生兒HIE患兒的臨床療效，并探討其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010-06—2013-06我科收治新生兒HIE患兒78例，男40例，女38例；胎齡36～40周，平均（38.7±1.5）周；日齡1～6d，平均（4.5±2.1）d；體質(zhì)量3 000～3 600 g，平均（3 300±500）g；Apgar評分2～5分，平均（3.5±1.5）分。新生兒HIE診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)會分會新生兒HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明確胎兒窘迫史（胎心＜100次／min，持續(xù)≥5min）或窒息，Apgar評分≤5分，實(shí)驗(yàn)室檢查臍帶血pH≤7.0；（2）有明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如肌張力低下、驚厥及昏迷，且持續(xù)≥24h；（3）顱腦CT檢查提示有腦缺血改變。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）均確診為新生兒HIE；（2）患兒母親健康。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并先天心臟疾??；（2）先天畸形；（3）血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤；（4）合并自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾?。?］。將78例患兒采用信封法隨機(jī)分為2組，對照組采用單純神經(jīng)節(jié)苷脂治療，觀察組采用丹參注射液聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷酯治療，2組患者年齡、性別分布、胎齡、日齡、體質(zhì)量及Apgar評分等基線資料無顯著差異，具有可比性。見表1。

表1 2組患兒基線資料比較 （±s）

表1 2組患兒基線資料比較 （±s）

基線資料 觀察組 對照組 P值胎齡（周） 38.9±1.8 38.8±1.9 ＞0.05日齡（d） 4.6±2.3 4.5±2.0 ＞0.05性別（男／女） 21／18 19／20 ＞0.05出生時(shí)體質(zhì)量（g） 3300±560 3500±600 ＞0.05 Apgar評分（分） 3.82±1.03 3.90±1.20. ＞0.05臍帶pH 6.5±0.5 6.6±0.5 ＞0.05

1.2 治療方法 所有患兒在確診后均給予對癥支持治療，包括降顱壓、鎮(zhèn)靜、低流量吸氧、維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)神經(jīng)等。對照組在此基礎(chǔ)上將注射用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯鈉注射液（生產(chǎn)商：北京四環(huán)制藥有限公司）20mg加入20mL生理鹽水中靜滴，qd。觀察組在對照組基礎(chǔ)上將復(fù)方丹參注射液（生產(chǎn)商：浙江康恩貝制藥股份有限公司）4mL加入到20mL葡萄糖溶液中靜滴，qd。7d為一個(gè)療程，均連續(xù)治療1個(gè)療程，中、重度患兒延長1個(gè)療程。

1.3 觀察內(nèi)容 （1）療效標(biāo)準(zhǔn)：治療期間由專人逐日檢查生命體征、意識、肌張力等，根據(jù)檢查結(jié)果評定療效。評定標(biāo)準(zhǔn)［4］：顯效：治療7d后臨床癥狀基本消失或完全消失，意識清楚，肌張力正常，原始反射恢復(fù)。有效：14d后臨床癥狀基本消失或完全消失，意識清楚，肌張力正常，原始反射恢復(fù)。無效：14d患兒臨床癥狀及體征均無明顯改善或加重。（2）新生兒神經(jīng)行為評分（NBNA評分）：參照NBNA 20項(xiàng)行為神經(jīng)測定評分標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行評分，共包括行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原發(fā)反射及一般狀態(tài)五個(gè)部分，每個(gè)部分有多個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目分3個(gè)分度，0分、1分、2分，評分越高者神經(jīng)行為越好。檢查安排在兩次喂奶中間進(jìn)行，由培訓(xùn)并考核合格者在入院當(dāng)日、第8天及出生后30d分別測定1次。（3）治療前后測定相關(guān)血液流變學(xué)指標(biāo)。（4）主要臨床表現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間：記錄2組患兒意識、肌張力及原始反射恢復(fù)時(shí)間。（5）監(jiān)測并記錄治療期間不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，2組有序分類變量資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效、病死率及不良反應(yīng)比較 2組治療后臨床癥狀均有明顯改善，治療期間均無明顯不良反應(yīng)。觀察組總有效率為89.74%，對照組為76.92%，2組比較差異顯著（Z＝2.032，P＜0.05）；觀察組1例（2.56%）死亡，對照組2例（5.13%）死亡，2組比較差異不顯著（χ2＝1.353，P＞0.05）。見表2。

2.2 2組患兒NBNA評分比較 2組入院時(shí)NBNA評分無顯著差異，治療后7、30d時(shí)，均較治療前明顯升高，且觀察組升高更明顯，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05）。見表3。

表2 2組患兒臨床療效、病死率及不良反應(yīng)比較 ［n（%）］

表3 2組患兒NBNA評分比較 （±s，分）

表3 2組患兒NBNA評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后7d 出生后30d觀察組39 27.0±3.09 32.98±3.09 38.98±3.01對照組39 26.89±3.12 30.08±2.67 33.09±3.01

2.3 2組患兒血液流變學(xué)指標(biāo)及主要臨床表現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間比較 治療前2組患兒血液流變化指標(biāo)無顯著差異，治療后觀察組相關(guān)指標(biāo)明顯改善，與治療前及對照組治療后比較，有顯著差異；觀察組意識、肌張力及原始反射恢復(fù)時(shí)間明顯短于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患兒血液流變學(xué)指標(biāo)及主要臨床表現(xiàn)恢復(fù)時(shí)間比較

3 討論

3.1 新生兒HIE的發(fā)病機(jī)制、發(fā)病特點(diǎn)及預(yù)后 新生兒HIE多發(fā)生于圍生期有窒息史的患兒，輕度預(yù)后較好，中、重度可引起不可逆神經(jīng)功能障礙，對循環(huán)系統(tǒng)及心臟等多個(gè)系統(tǒng)或器官也會產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p害。新生兒HIE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但目前仍未完全明確，臨床治療也較棘手，無根本性的治療措施。近期實(shí)驗(yàn)研究表明，其基本的病理過程為腦缺血后，局部產(chǎn)生大量自由基，酶活性大大降低，腦細(xì)胞能量代謝發(fā)生障礙，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，繼而誘導(dǎo)興奮性氨基酸的釋放，對腦神經(jīng)產(chǎn)生明顯的毒性作用，通過受體依賴性途徑及線粒體通路誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡［6］。此外，腦局部缺氧時(shí)，紅細(xì)胞膜Na＋、Ca2＋泵活性降低或喪失，紅細(xì)胞膜內(nèi)Na＋、Ca2＋蓄積，可致紅細(xì)胞水腫或變硬，紅細(xì)胞變形指數(shù)下降，繼而使血流緩慢，血液黏度增加，進(jìn)一步加重腦缺血［7］。因此，針對新生兒HIE發(fā)病機(jī)制及特點(diǎn)，治療的關(guān)鍵在于降低血黏度，改善微循環(huán)，恢復(fù)腦血流，改善腦細(xì)胞缺血缺氧，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞損傷。

3.2 神經(jīng)節(jié)苷脂對新生兒HIE的治療機(jī)制 神經(jīng)節(jié)苷脂由國外學(xué)者Emst Klenk于1935年研究發(fā)現(xiàn)，是一組含有唾液酸的鞘糖脂，唾液酸比腦苷脂具有更好的水溶性與脂溶性，對血腦異障及細(xì)胞膜均具有極好的透過性。單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）是其中一類，哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜神經(jīng)系統(tǒng)中GM1含量豐富，其在細(xì)胞生長、分化及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)發(fā)育、保持神經(jīng)細(xì)胞完整性、穩(wěn)定其形態(tài)等方面均發(fā)揮著重要作用，此外，還可通過多種機(jī)制減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷。研究顯示，新生大鼠在缺血缺氧損傷后，內(nèi)源性GM1減少，在補(bǔ)充外源性GM1后，可模擬內(nèi)源性GM1發(fā)揮一系列生理作用［8］，作用機(jī)制體現(xiàn)在：（1）可提高Na＋-K＋-ATP及Ca2＋-ATP酶活性，促進(jìn)ATP生成，避免細(xì)胞內(nèi)Ca2＋積聚，避免了Ca2＋內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，同時(shí)，維持酶活性，可維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，減輕腦細(xì)胞水腫；（2）GM1疏水性的神經(jīng)酰胺部分可直接嵌入受損的神經(jīng)細(xì)胞膜中，碳水化合物部分露于細(xì)胞外，形成一種非對稱性分布，恢復(fù)細(xì)胞生理信息傳遞，促進(jìn)神經(jīng)元自身修復(fù)，抑制病理性脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少自由基對神經(jīng)元細(xì)胞的損害［9］；（3）可影響線粒體途徑中的細(xì)胞凋亡調(diào)控蛋白Fas蛋白、Bax等的表達(dá)，減輕細(xì)胞凋亡，改善神經(jīng)功能；（4）能穩(wěn)定平均動(dòng)脈壓，改善受損腦組織血流，糾正腦水腫，減輕繼發(fā)性損傷。多中心隨機(jī)雙盲研究顯示，GM1對急性缺血性腦病具有明顯療效。

3.3 復(fù)方丹參注射液對新生兒HIE的治療機(jī)制 丹參可阻止Ca2＋內(nèi)流，避免細(xì)胞Ca2＋超載；可提高超氧化物歧化及谷光甘肽酶的活性，可清除氧自由基，降低氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損害機(jī)制，穩(wěn)定細(xì)胞膜，阻其對腦細(xì)胞的損害；可擴(kuò)張血管，改善局部微循環(huán)，從而改善腦缺血。而新生兒HIE血液流變學(xué)發(fā)生明顯改變，血液黏度明顯升高，研究顯示［10］，復(fù)方丹參注射液可使患兒血液流變學(xué)恢復(fù)正常。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方丹參注射液與GM1聯(lián)合應(yīng)用可降低血黏度，改善神經(jīng)行為，提高新生兒HIE的治療效果，而對血黏度的這種改善作用可能正是兩藥聯(lián)合應(yīng)用療效更顯著的一個(gè)重要原因，但兩藥合用可提高療效是否還有其他機(jī)制，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，本研究中僅對兩藥合用的近期療效進(jìn)行了分析，對于2組患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)功能情況及其他方面遠(yuǎn)期療效仍有待長期隨訪。

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