宋偉祥 劉玉金 高峰

三氧化二砷注射液聯(lián)合化療治療晚期膽囊癌臨床療效觀察

宋偉祥 劉玉金 高峰

目的 觀察三氧化二砷（As2O3）注射液聯(lián)合化療治療晚期膽囊癌的近期療效和不良反應(yīng)。方法 晚期膽囊癌患者41例，隨機(jī)分為觀察組21例，采用順鉑（GP方案）方案化療，化療開始時(shí)，聯(lián)合As2O3注射液10mg加入5%葡萄糖溶液500ml中，靜脈滴注，1次/d，持續(xù)14d。對(duì)照組20例，采用GP方案化療。結(jié)果 ＞2個(gè)周期療效評(píng)價(jià)，觀察組總緩解率為52.38%，其中完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）10例、穩(wěn)定（SD）6例和進(jìn)展（PD）4例。對(duì)照組總緩解率為35.00%，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例，PD 8例。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及輕度的骨髓抑制和肝功能損害。結(jié)論 As2O3注射液聯(lián)合化療治療晚期膽囊癌有較好療效，不良反應(yīng)少。

膽囊腫瘤 藥物療法 三氧化二砷注射液 化療

近年來(lái)在我國(guó)膽囊癌發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，老年婦女是高發(fā)人群。由于缺乏早期診斷的有效手段，膽囊癌確診時(shí)常失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)。而常規(guī)化療藥物對(duì)膽囊癌的治療效果較差，因此急需尋找治療膽囊癌新的有效藥物。本科自2007年7月至2013年12月期間，采用三氧化二砷（As2O3）注射液聯(lián)合吉西他濱加順鉑（GP）方案治療晚期膽囊癌，取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 41例患者均為本院腫瘤科住院患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（21例）和對(duì)照組（20例）。觀察組中男11例，女10例；年齡36～71歲，中位年齡54歲。其中17例為手術(shù)后復(fù)治的患者，有組織病理學(xué)診斷。病理類型：低分化腺癌13例、乳頭狀管狀腺癌2例、黏液腺癌2例。其余4例通過(guò)臨床表現(xiàn)、CA199指標(biāo)和影像學(xué)依據(jù)確診。按國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期6例、Ⅳ期15例。對(duì)照組中男9例，女11例；年齡38～73歲，中位年齡56歲。其中14例為手術(shù)后復(fù)治的患者，有組織學(xué)病理診斷。病理類型：低分化腺癌11例、乳頭狀管狀腺癌3例。6例通過(guò)臨床表現(xiàn)、CA199指標(biāo)和影像學(xué)依據(jù)確診。按照UICC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期4例、Ⅳ期16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)確診的原發(fā)性膽囊惡性腫瘤患者；對(duì)膽囊癌未取得病理學(xué)依據(jù)者，需根據(jù)臨床表現(xiàn)、CA199指標(biāo)和影像學(xué)依據(jù)聯(lián)合確診；年齡18～75歲；有可測(cè)量和（或）可評(píng)價(jià)的客觀觀察指標(biāo)；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；KPS評(píng)分≥70分；化療前心、肝、腎功能基本正常，心電圖正常，自愿入組。兩組基線資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均采用GP方案化療：澤菲1000mg/m2，靜脈滴入30min，第1、8天，順鉑30mg/ m2，靜脈滴入，第1、2、3天；化療周期重復(fù)1次/3周，觀察組同時(shí)聯(lián)合As2O3注射液10mg加入5%葡萄糖液500ml中，緩慢靜脈滴注＞3h，1次/d，連用14d為1個(gè)周期，間歇3周重復(fù)。＞2個(gè)周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）近期客觀療效：按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［1］分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR為有效（RR），CR+PR+SD為疾病控制，完成＞2個(gè)周期療效評(píng)價(jià)。（2）生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：根據(jù)Karnofsky（KPS）評(píng)分評(píng)估［2］，以治療后較治療前增加＞10分者為改善，減少＞10分者為下降，變化≤10分者為穩(wěn)定。改善加穩(wěn)定為改善率。（3）血清CA199指標(biāo)檢測(cè)：血清中CA199治療前后變化的檢測(cè)由本院中心實(shí)驗(yàn)室完成。（4）毒副反應(yīng)：按照WHO抗癌藥急性與亞急性毒性表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)觀察和評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效 觀察組21例共治療63個(gè)周期，平均3個(gè)周期。對(duì)照組20例共治療65個(gè)周期，平均3.25個(gè)周期。按實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)判斷，觀察組總緩解率52.38%（11/21），對(duì)照組總緩解率35.00%（7/20）（P＜0.05），觀察組疾病控制率80.95%（17/21）。對(duì)照組疾病控制率為60.00%（12/20），兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 分析治療前后KPS評(píng)分的變化情況，觀察組用藥后生活質(zhì)量改善16例（76.19%）（16/21），穩(wěn)定3例（14.29%）（3/21），下降2例（9.52%）（2/21）。其中有11例患者用藥后肝區(qū)疼痛癥狀明顯好轉(zhuǎn)。對(duì)照組用藥后生活質(zhì)量改善11例（55.00%）（11/20），穩(wěn)定4例（20.00%）（4/20），下降5例（25.00%）（5/20）。觀察組生活改善率（90.47%）（19/21），對(duì)照組生活改善率（75.00%）（15/20）（P＜0.05）。

2.3 CA199指標(biāo)變化情況 觀察組有12例CA199陽(yáng)性的患者用藥前血清CA199水平為（410±215）U/ml，用藥后復(fù)查血清CA199水平降至（246±208）U/ml，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中1例患者CA199水平從791 U/ml下降至3.45 U/ml。對(duì)照組有8例CA199陽(yáng)性的患者用藥前血清CA199水平為（535±185）U/ml，用藥后復(fù)查血清CA199 水平降至（258±198）U/ ml，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 毒副反應(yīng) 兩組入組患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。兩組患者主要毒副反應(yīng)為I～Ⅱ度消化道反應(yīng)及輕度的骨髓抑制和肝功能損害?；颊呦婪磻?yīng)（惡心嘔吐癥狀）較常見，予雷莫司瓊對(duì)癥治療后大多嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)；白細(xì)胞減少癥狀，經(jīng)過(guò)短暫休息和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）升白細(xì)胞治療2～3d后，外周血象均可恢復(fù)正常，并可繼續(xù)化療。有I度血小板減少患者，未輸注血小板，化療結(jié)束后能自行升高。便秘發(fā)生較多，與使用5-HT3拮抗劑有關(guān)，予通便藥物癥狀可緩解。觀察組肝功能受損較對(duì)照組多見，但均能耐受，停藥和對(duì)癥處理后恢復(fù)。兩組未見Ⅳ度毒副反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)性死亡，兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組不同方法治療晚期膽囊癌主要不良反應(yīng)比較［n（%）］

3 討論

膽囊癌由于其起病隱襲，惡性程度高，手術(shù)切除率低，預(yù)后極差。大多數(shù)膽囊癌在確診時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，因此，綜合治療對(duì)于膽囊癌顯得尤為重要?；瘜W(xué)藥物治療作為綜合治療的重要部分正日益受到人們的關(guān)注。既往膽囊癌化療方面的研究甚少且有效率極低。故需找新的治療方案特別是能夠提高晚期膽囊癌患者生活質(zhì)量的治療方案。

吉西他濱是近年來(lái)臨床上一種新的抗腫瘤藥物，屬于胞嘧啶衍生物，細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，其通過(guò)抑制核糖核苷酸還原酶，與三磷酸去氧胞苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DNA，干擾DNA合成過(guò)程阻止癌細(xì)胞的復(fù)制，使腫瘤生長(zhǎng)減慢或停止，主要用于胰腺腫瘤和非小細(xì)胞肺癌。由于膽囊和胰腺的外分泌腺有共同的胚胎起源，所以有研究者將其用于膽囊癌的治療，并取得了較好的效果。在Gallardo等［3］的臨床研究中，26例膽囊癌患者每周使用吉西他濱1g/m2連續(xù)3周，間隔1周，25例被評(píng)估患者中，9例PR，總反應(yīng)率為36%。GP是金屬鉑的絡(luò)和物，能與DNA結(jié)合，形成G-PT-G和A-PT-A形式的交叉鍵，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過(guò)程，顯示其細(xì)胞毒作用。Doval等［4］在30例無(wú)法手術(shù)切除的初治膽囊癌中選用吉西他濱加GP方案，共22例患者完成化療，CR 4例，PR 7 例。

As2O3系中藥砒霜的主要成分，其藥用歷史悠久。自古就有使用砒霜等砷類中藥治療包括腫瘤在內(nèi)的多種惡性疾患的記載。如《圣濟(jì)總錄》用黑龍丸（含雄黃、雌黃）治“諸惡瘡腫等病”；《集玄方》以雄黃、白礬外用治“腹脅痞塊”。在20世紀(jì)70年代，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就開始研制As2O3注射液用于急性早幼粒白血病，并取得了顯著療效。近年來(lái)，As2O3注射液治療實(shí)體瘤的研究亦日益增多［5，6］。

作者使用As2O3注射液聯(lián)合GP方案治療晚期膽囊癌，嘗試克服多藥耐藥、增強(qiáng)療效的探索，結(jié)果兩藥聯(lián)合產(chǎn)生了協(xié)同增效的作用，觀察組21例患者總緩解率為52.38%，其中CR 1例，PR 10例，SD 6例，部分患者CA199明顯下降，76.2%的患者全身狀況得以改善。而對(duì)照組總緩解率為35.0%，其中CR 1例，PR 6例，SD 5例。觀察發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)及輕度的骨髓抑制和肝功能損害，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療均可耐受，未見心肺等毒性和過(guò)敏反應(yīng)。因此，As2O3注射液聯(lián)合GP方案治療晚期膽囊癌有較好的療效，不良反應(yīng)少，耐受性好。但本臨床研究觀察病例數(shù)偏少，有關(guān)兩藥的劑量、療程等問(wèn)題，還有待于進(jìn)一步研究探討。

1 孫燕．臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)．第4版．北京:人民衛(wèi)生出版社,2003．206～223．

2 湯釗猷．現(xiàn)代腫瘤學(xué)．上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社,1993．546．

3 Gallardo JO,Rubio B,Fodor M,et al．A phase Ⅱ study of gemcitabine in gallbladder carcinoma．Ann Oncol,2001,12(10):1403～1407．

4 Doval DC,Sekhon JS,Gupta SK,et al．A phase Ⅱ study of gemcitabine and cisplatin in chemotherapy-naive,unresectable gallbladder cancer．Br J Cancer,2004,90(8):1516～1520．

5 錢軍,秦叔逵,何澤明,等．三氧化二砷注射液治療中晚期原發(fā)性肝膽癌的臨床研究．中華腫瘤雜志,2001,23(6):487～489．

6 付靜,時(shí)淑珍．三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究．中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2006,13(3):232～233．

Objective To evaluate the effect and toxicity of arsenic trioxide（As2O3）injection combined with chemotherapy in treating advanced gallbladder cancer.Methods Forty-one advanced gallbladder cancer patients were randomized into two groups. All received GP regimen：Gemcitabine 1000mg/m2on days 1 and 8，and cisplatin 30mg/m2on days 1～3.The chemotherapy was repeated every 3 weeks as one cycle.Besides，to the treatment group（21 patients），10mg As2O3injection was adding in 500ml 5% glucose for intravenous dripping every day for 14 successive days. Results After the treatment，the objective response rate of the treatment group was 52.38%，CR 1，PR 10，SD 6，PD 4. The major side reactions were I-Ⅱ degree gastrointestinal tract reaction，mild bone marrow suppression and hepatic functional damage. The objective response rate of the compare group was 35.00%，CR 1，PR 6，SD 5，PD 8. Conclusion As2O3injection combined with chemotherapy is effective in treating advanced gallbladder cancer with mild side reactions.

Gallbladder cancer Drug therapy Arsenic trioxide injection Chemotherapy

200437上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤介入科