張一馨 匡洪宇

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150000

胰高血糖素樣肽-1與癌癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

張一馨 匡洪宇#

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱150000

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）因具有促進(jìn)胰島素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、抑制食欲和降低體重等生理功能而被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療領(lǐng)域。GLP-1與腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸引起學(xué)者們的關(guān)注，長期應(yīng)用GLP-1可能誘發(fā)胰腺癌和甲狀腺癌，但另有研究卻發(fā)現(xiàn)GLP-1在腫瘤細(xì)胞系中可表現(xiàn)出明顯的抑癌作用。因此，GLP-1對(duì)人類癌癥發(fā)生發(fā)展的影響仍存爭議，在人體內(nèi)長期應(yīng)用GLP-1是否會(huì)增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還有待進(jìn)一步研究和探討。

胰高血糖素樣肽-1；癌癥

在食物的刺激下，GLP-1主要由分布在空腸、結(jié)腸、回腸的L細(xì)胞分泌，通過與組織中的受體（GLP-1R）結(jié)合而發(fā)揮作用。內(nèi)源性GLP-1的半衰期短，在體內(nèi)被二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）迅速降解。GLP-1及其類似物因其明顯的減輕體重優(yōu)勢、較低的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和β細(xì)胞保護(hù)作用而被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療領(lǐng)域[1]；在心血管保護(hù)及抗炎、改善胰島素抵抗中也發(fā)揮重要作用[2]。然而，長期應(yīng)用GLP-1可導(dǎo)致急性胰腺炎，進(jìn)而促進(jìn)組織學(xué)的變化，最終導(dǎo)致胰腺癌。Bjerre Knudsen等在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用GLP-1能明顯促進(jìn)甲狀腺C細(xì)胞增生，增加甲狀腺C細(xì)胞腺瘤的發(fā)生率，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺髓樣癌[3]。但在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌細(xì)胞中，GLP-1卻明顯地表現(xiàn)出抑制增殖和促進(jìn)凋亡的作用。GLP-1的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究結(jié)果間仍存在分歧[4]。GLP-1與癌癥是否具有相關(guān)性，GLP-1在人體組織中發(fā)揮的作用還有待進(jìn)一步研究。

1 GLP-1與胰腺癌

2008年，Cure等首次報(bào)道30例使用艾塞那肽（GLP-1類似物）治療的2型糖尿病患者發(fā)生急性胰腺炎[5]。隨后陸續(xù)出現(xiàn)其他類似報(bào)道，據(jù)此推測應(yīng)用GLP-1有誘發(fā)胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，長期應(yīng)用則會(huì)進(jìn)展為胰腺癌[6-8]。

使用GLP-1是否導(dǎo)致胰腺癌尚有爭議。在過表達(dá)人胰島淀粉樣多肽的轉(zhuǎn)基因鼠中，西格列汀（DPP-Ⅳ抑制劑）可能誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞增殖，長期應(yīng)用可能誘導(dǎo)為胰腺癌[9]。在一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，艾塞那肽治療增加了胰腺外分泌組織的炎癥，明顯增加了固有核的數(shù)量[10]。與之相反，在另一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GLP-1卻表現(xiàn)出胰腺保護(hù)作用；GLP-1受體激動(dòng)劑下調(diào)動(dòng)物模型的細(xì)胞因子及炎性標(biāo)志物的表達(dá)[11]。同時(shí)，在人胰腺癌細(xì)胞系中，利拉魯肽（GLP-1類似物）通過增加色素上皮衍生因子的表達(dá)，減少趨化因子生長受體的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和PI3K/AKT途徑的方式來抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移；利拉魯肽還通過增加細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）水平，抑制AKT和ERK1/2途徑來誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡[12]。GLP-1受體激動(dòng)劑幾乎都與急性胰腺炎相關(guān)[5]，但是從正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞到炎性細(xì)胞再到癌細(xì)胞的演變大約需要20年[13]。目前在人體內(nèi)應(yīng)用GLP-1的臨床試驗(yàn)不足以為藥物的致瘤風(fēng)險(xiǎn)提供足夠的依據(jù)。

2 GLP-1與甲狀腺癌

甲狀腺髓樣癌是罕見病。在所有的甲狀腺癌中，髓樣癌在女性患者中所占比例小于2%，在男性患者中約占4%。然而在大鼠中，甲狀腺髓樣癌卻是自發(fā)性疾病。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，每日一次利拉魯肽皮下注射增加了大鼠C細(xì)胞異常的發(fā)生率，其中一部分動(dòng)物進(jìn)展為甲狀腺癌，這種現(xiàn)象在雄性鼠中尤為顯著[3]。在大鼠的C細(xì)胞系中，GLP-1受體激動(dòng)劑通過增加cAMP的產(chǎn)生，進(jìn)而刺激降鈣素的分泌；但在人的甲狀腺C細(xì)胞系中，艾塞那肽和利拉魯肽卻并沒有表現(xiàn)出刺激cAMP和降鈣素分泌的作用[3]。在無糖尿病的肥胖人群中，持續(xù)應(yīng)用利拉魯肽3mg/d，52周后也沒有發(fā)現(xiàn)降鈣素水平的變化[14]。在應(yīng)用利拉魯肽的患者中，未發(fā)現(xiàn)降鈣素水平的變化，也無甲狀腺髓樣癌的發(fā)生[15]。然而，長期應(yīng)用的結(jié)果仍不得而知。

甲狀腺髓樣癌的發(fā)病率存在種屬差異，可能的原因是：鼠類的甲狀腺C細(xì)胞上存在足量的GLP-1受體，經(jīng)GLP-1受體激動(dòng)劑激動(dòng)后產(chǎn)生cAMP和降鈣素。而在人甲狀腺C細(xì)胞上，GLP-1受體少得多，激動(dòng)后不能引起cAMP和降鈣素的釋放[16]。進(jìn)而有理由推斷，在人的C細(xì)胞中，GLP-1治療不能誘發(fā)C細(xì)胞的增殖及甲狀腺髓樣癌的發(fā)生。甲狀腺髓樣癌和乳頭狀癌的癌細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1受體，所以GLP-1受體激動(dòng)劑也可能在其他類型的甲狀腺癌中發(fā)揮作用[17]。

3 GLP-1與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌已經(jīng)成為世界第三大癌癥[18]。糖尿病與結(jié)直腸癌的發(fā)生及患者的死亡關(guān)系密切[19]：胰島素通過激活其受體來刺激結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的增殖；GLP-1受體激動(dòng)劑能夠促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，這可能促進(jìn)了腫瘤的生長。然而，Koehle等將艾塞那肽應(yīng)用于表達(dá)GLP-1R的鼠CT26結(jié)腸癌細(xì)胞系中，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能夠抑制CT26細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡，并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變；艾塞那肽還能夠增強(qiáng)抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，在小鼠體內(nèi)經(jīng)艾塞那肽治療后也可見腫瘤細(xì)胞大量凋亡[20]。他們同時(shí)證明：艾塞那肽通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平來抑制糖原合酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK1/ 2）的磷酸化作用，ERK1/2MAPK信號(hào)途徑參與結(jié)腸癌細(xì)胞的激活，可作為抑制癌細(xì)胞增殖的靶點(diǎn)；激活ERK1/2能夠增加腸上皮細(xì)胞的增殖，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤形成，抑制ERK1/2通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

4 GLP-1與乳腺癌

2型糖尿病與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，但機(jī)制卻不明確，可能因?yàn)檠性龈叩囊葝u素水平激活了胰島素樣生長因子-1而發(fā)揮促增殖作用。在乳腺癌細(xì)胞系中，艾塞那肽能夠抑制癌細(xì)胞的增殖、抑制其聚集；并能有效降低小鼠體內(nèi)腫瘤的質(zhì)量，同時(shí)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[21]。艾塞那肽通過誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白的磷酸化來增加乳腺癌細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量；在其他的癌細(xì)胞中，cAMP也表現(xiàn)出誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖的作用，增加的cAMP通過激活P38 MAPK途徑抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[21]。

5 GLP-1與前列腺癌

在人前列腺癌組織中，GLP-1R與前列腺癌標(biāo)志物P504S共表達(dá)，艾塞那肽明顯抑制了前列腺癌細(xì)胞系LNCap、PC3和DU145的細(xì)胞增殖，而抑制GLP-1R或進(jìn)行GLP-1R敲除后，在LNCap細(xì)胞系中的這種抑制作用則被解除；所以，GLP-1受體激動(dòng)劑在前列腺癌中的作用是通過GLP-1R來實(shí)現(xiàn)的；在無胸腺小鼠中體內(nèi)，艾塞那肽能有效減少腫瘤表達(dá)P504S；在前列腺癌細(xì)胞系中，艾塞那肽主要通過抑制ERK-MAPK磷酸化起作用[22]。

6 小結(jié)

GLP-1及其類似物是新興的降糖藥物，以其促進(jìn)胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌的作用而被廣泛應(yīng)用于糖尿病患者中。其降糖外的作用，包括與癌癥的相關(guān)性，也越來越受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注和重視。從細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，GLP-1在癌癥中傾向于起保護(hù)作用，然而受人體復(fù)雜微環(huán)境和種屬差異的影響，GLP-1在人體中與癌癥的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.07

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2014-10-22）