屠超 馮同保 錢科卿

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇常州213003

m iRNA-124與腫瘤相關性的研究進展△

屠超 馮同保 錢科卿#

南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇常州213003

微小RNA（microRNA，miRNA）廣泛存在于真核生物體內，參與蛋白質的轉錄和轉錄后的調控。m iRNA-124（m iR-124）作為中樞神經系統(tǒng)中含量最豐富的m iRNA之一備受關注。m iR-124的作用機制復雜，合成過程中受到了多種因子的調控，成熟的miR-124可調節(jié)數百種靶基因的表達，對神經元的發(fā)育、小膠質細胞的激活都有著重要的作用。miR-124的異常表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關。因此，關于miR-124的表達、靶基因位點、生物學機制及在疾病發(fā)生和治療中的作用都是研究的熱點。

微小RNA；m iR-124；惡性腫瘤

miRNA是一種長度為19～23個核苷酸的保守的非編碼RNA，它們在特定條件下可以作為基因翻譯表達和mRNA降解的抑制劑。成熟m iRNA的5′端有2～8個高度保守的核苷酸序列，其可通過與標靶mRNA的3′端非編碼區(qū)相互結合而發(fā)揮作用[1]。大量的證據表明，m iRNA調控能力的下降與包括腫瘤在內的眾多人類疾病有著重要的相關性。研究發(fā)現，編碼m iRNA的DNA序列常位于調節(jié)腫瘤生長的基因組區(qū)域，這提示它們可以充當原癌基因和抑癌基因[2]。此外，某些特定的m iRNA的異常表達與腫瘤的分類和臨床診斷有相關性，例如，m iR-182和m iR-125b分別是提示神經膠質瘤和結直腸癌預后較差的腫瘤標志物[3-4]，而miR-34b和m iR-218分別對乳腺癌細胞和髓母細胞瘤細胞有抑制作用[5-6]。m iR-124作為一個在腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用的m iRNA，最早在小鼠的大腦中被提取出來[7]。研究表明：m iR-124可靶向作用于叉頭框蛋白Q1（forkhead box Q1，FOXQ1），從而抑制鼻咽癌細胞的生長和轉移；還可作用于細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4（cyclindependent kinase 4，CDK4）、CDK6、細胞周期蛋白D2（cyclin D2），從而抑制黑色素瘤細胞的生長[8-9]。miR-124還與膠質細胞瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌具有相關性。

1 m iR-124與膠質細胞瘤

多形性膠質母細胞瘤是腦膠質瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，約占所有膠質瘤的50%，每年發(fā)病率為4.96/10萬[10]。多形性膠質母細胞瘤的治療策略主要包括外科手術、化學治療和放射治療，然而經循證醫(yī)學證實多形性膠質母細胞瘤患者的中位生存時間平均僅為15個月[11]。在正常腦組織中，所有的m iRNA均表現出了較高的水平，而且越來越多的證據顯示m iRNA在多形性膠質母細胞瘤中發(fā)揮了重要作用。Yang等[12]通過定量逆轉錄PCR技術在多形性膠質母細胞瘤樣本中檢測到的m iR-124的表達水平較正常腦組織中的低（P＜0.05）。

1.1 m iR-124與膠質細胞瘤的增殖

在缺氧/再給氧及缺血/再灌注環(huán)境下，研究m iR-124對多形性膠質母細胞瘤細胞增殖情況的影響。Mucaj等[13]的研究結果表明m iR-124的表達會影響膠質母細胞瘤對O2和營養(yǎng)的攝取能力。Bo等[14]發(fā)現：m iR-124的表達能下調STAT3水平，同時影響IL-2、IFN-γ和TNF-α的表達，這表明了m iR-124的治療效果依賴于T細胞介導的特異性抗腫瘤免疫應答，是一種潛在的免疫治療制劑。

1.2 m iR-124與LAMB1

層粘連蛋白-8是多形性膠質母細胞瘤患者復發(fā)和生存的重要預測指標，Lam inin Beta1（LAMB1）是層粘連蛋白-8中的編碼序列[15]。定量PCR技術和蛋白質免疫印跡技術的檢測結果顯示，LAMB1上游編碼序列的表達與m iR-124-5p下游編碼序列的表達高度相關；敲除LAMB1的實驗也證實，miR-124-5p表達的恢復可以抑制血管生成，從而抑制膠質瘤的生長[16]。Chen等[17]的研究表明，miR-124-5p不僅可以抑制多形性膠質母細胞瘤細胞的增殖，而且還可能成為診斷多形性膠質母細胞瘤的分子標志物。

2 m iR-124與胃癌

胃癌是全球癌癥死亡率居第二位的惡性腫瘤，常見于包括中國在內的一些亞洲國家[18]。盡管治療策略得到了顯著的進步，但是晚期胃癌患者的臨床治療效果仍較差[19]。

2.1 SPHK1

鞘氨醇激酶1（sphingosine kinase 1，SPHK1）是一種高度保守的酯酶，它可通過介導神經鞘氨醇磷酸化以形成1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）。越來越多的證據表明，SPHK1與各種細胞功能有關，例如，細胞生長、遷移、凋亡、細胞骨架結構和體內血鈣的穩(wěn)定[20-21]。作為一種致癌激酶，SPHK1的上調與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關。Li等[22]發(fā)現，SPHK1水平的升高與胃癌的淋巴結受累情況、遠端轉移情況相關，SPHK1表達升高的胃癌患者也會有更短的中位生存時間。Xia等[23]的研究發(fā)現，m iR-124序列可直接針對其3′端非編碼區(qū)（3′-UTR）下調SPHK1，且miR-124表達水平的下降與胃癌樣本中SPHK1表達水平的上升具有相關性。此外，與沉默SPHK1基因的作用相似，上調的m iR-124能顯著抑制胃癌細胞在體外和體內的免疫原性，這被認為參與了P21和P27表達的上調，并與FOXO1轉錄活性的增強以及AKT轉錄活性的抑制有關。此外，重新表達的SPHK1可解除m iR-124介導的P21和P27效應，以及解除m iR-124誘導的抑制增殖作用。Xia等[23]提出了一種在腫瘤細胞中m iRNA介導SPHK1表達的新機制，并認為m iR-124在抑制胃癌細胞的增殖中起到了重要作用。

2.2 EZH2

果蠅zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）可催化組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化，主要調節(jié)染色體結構，調控細胞周期及腫瘤的發(fā)生[24-25]。最近有研究報道，胃癌組織中存在EZH2蛋白的過度表達，并認為這是胃癌預后較差的標志之一；熒光素實驗報告分析證實，m iR-124可以靶向調節(jié)3′-UTR的EZH2基因并沉默EZH2的表達作用[26]。此外，沉默EZH2基因還可以模擬腫瘤m iR-124的抑制作用。綜上所述，EZH2蛋白可作為m iR-124在胃癌細胞中的直接目標，m iR-124能監(jiān)測EZH基因并調控EZH2蛋白的表達[27]。

2.3 ROCK1

Rho相關蛋白激酶1（Rho-associated coiledcoil containing protein kinase 1，ROCK1）是Rho相關絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的一員，它有利于重組并恢復運動過程中的肌動蛋白細胞。ROCK1在許多惡性腫瘤中表達均升高，包括神經膠質瘤、骨肉瘤、前列腺癌和胃癌[28]。ROCK1與數種m iRNA均存在關聯，包括m iR-135a、m iR-145和miR-148a等[29]。Hu等[30]的研究表明，m iR-124表達升高時能抑制胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲。ROCK1沉默會引起m iR-124過表達的現象，而補充ROCK1可以顯著恢復腫瘤細胞的生長?？傊?，Hu等認為m iR-124可作為一種針對ROCK1的腫瘤抑制劑，并推斷m iR-124可以作為胃癌治療的一種新的治療策略；該研究還發(fā)現，ROCK1可作為miR-124在胃癌細胞中的直接標靶。miR-124可通過抑制ROCK1從而抑制胃癌細胞株SGC-7901的增殖、遷移和侵襲，而ROCK1可在胃癌細胞修復的過程中顯著逆轉m iR-124的腫瘤抑制作用[31]。由此證明，m iR-124可通過靶向調控ROCK1來抑制胃癌的發(fā)生，并猜測m iR-124可能是胃癌的一種新的生物標志物和治療靶點。此外，m iR-124聯合氟尿嘧啶治療腫瘤比單純使用氟尿嘧啶或m iR-124更有效，同時過表達的miR-124本身也可起到抑制腫瘤生長的作用[32]。

3 m iR-124與前列腺癌

前列腺癌是西方國家男性中最常見的惡性腫瘤之一，在男性腫瘤死亡率中排第六位，尤其在發(fā)展中國家的發(fā)病人數逐年增加，但其發(fā)生、發(fā)展的機制仍未知[33-34]。轉化生長因子-α（transforming grow th factor-α，TGF-α）與晚期前列腺癌相關；與良性前列腺上皮細胞誘導產生的TGF-α相比，晚期前列腺癌轉移階段前列腺癌細胞株PC-3及DU145均可誘導產生TGF-α的mRNA和蛋白的表達都顯著增加。m iRNA參與TGF-α的上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）調控。Todaro等[35]發(fā)現，m iR-124可通過抑制前列腺癌的EMT而抑制前列腺癌細胞DU145的增殖。除此之外，Todaro的研究還表明m iR-124過表達還能夠降低癌細胞遷移性和TGF-α誘導的主動侵襲能力。Qin等[36]的研究表明，前列腺組織的m iR-124可抑制雄激素受體對癌細胞的增殖。另外，脯氨酸-4-羥化酶α多肽1（prolyl-4-hydroxylase alpha polypeptide 1，P4Hα1）和偶合基本氨基酸裂解酶4（paired basic am ino acid cleaving enzyme 4，PACE4）被認為是前列腺癌細胞增殖和侵襲所必需的物質，而P4Hα1是miR-124的靶基因之一[37]。Jordà和Wagner等[38-39]的研究表明，m iR-124通過下調轉錄調節(jié)物EZH2和轉錄輔助抑制因子C-末端結合蛋白1（C-term inalbinding protein 1，CtBP1）的表達，來抑制P4Hα1的生成，進而抑制前列腺癌細胞的增殖。同時，m iR-124可導致PACE4表達能力的持續(xù)下降，從而減緩細胞生長和細胞浸潤[40]。由此可見，m iR-124是前列腺癌靶向基因干預的潛在方向。

4 m iR-124與乳腺癌

乳腺癌是全球范圍內嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一。由于診斷技術的進步和包括手術、放療和化療在內的全身性治療手段的提高，乳腺癌預后的改善效果是非常顯著的。然而，遠處轉移是導致乳腺癌死亡的主要原因，并占乳腺癌相關死亡原因的90%以上[41]。Cheng等[42]通過RTPCR技術發(fā)現，7種乳腺癌細胞株（MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-435、MDA-MB-468、MCF-7、HBL100、T47D）中的m iR-124均呈低表達，提示miR-124可能具有抑制乳腺癌細胞增殖和侵襲的作用。脂筏特征蛋白1（flotillin-1，FLOT1）被發(fā)現在包括乳腺癌在內的多種腫瘤中均出現了過度表達。與FLOT1有關的研究表明：在乳腺癌中，FLOT1的表達水平與腫瘤分期和臨床預后相關，它的沉默能起到抑制體內及體外乳腺癌細胞增殖的作用；熒光素酶檢測技術和蛋白質免疫印跡技術的檢測結果提示，FLOT1水平的下調與miR-124水平的上調在乳腺癌中的作用相似，同時FLOT1水平的上調可以部分恢復m iR-124抑制乳腺癌細胞生長作用的效果；該研究證實，miR-124可靶向作用于FLOT1，從而抑制乳腺癌細胞血行轉移和淋巴結轉移，但FLOT1能抑制m iR-124的生成；表明m iR-124具有潛在的診斷和治療乳腺癌的價值[43]。

5 m iR-124與胰腺癌

胰腺癌是預后最差的惡性腫瘤之一，患者的5年生存率僅為5%[44]。手術切除是唯一有可能達到治愈的治療手段，然而只有10%～20%的患者在診斷時有切除指征[45]。此外，胰腺癌被認為是典型的對化療和放療都不敏感的惡性腫瘤[46-47]。因此，亟須進一步研究胰腺癌的分子機制及其侵襲性的本質，并尋找更有效的治療方案。Rac1作為Ras超家族中Rho GTP酶家族的重要成員，在細胞侵襲過程中發(fā)揮了重要作用[48]。Rac1依賴性細胞信號的傳導機制在腫瘤惡性病變中起到了關鍵作用，此外，Rac1的激活還與許多類型的腫瘤（尤其是胰腺癌）的進展密切相關[49-50]。Wang等[51]通過焦磷酸測序分析的研究結果表明，與非腫瘤組織相比，miR-124的基因（包括m iR-124-1、miR-124-2和m iR-124-3）在胰腺癌組織中高度甲基化并由此介導m iR-124沉默，還發(fā)現m iR-124的下調與胰腺癌患者生存時間密切相關。同時miR-124能結合到Rac1的3′-UTR，導致其轉錄及翻譯水平均顯著降低。

6 m iR-124與結直腸癌

結直腸癌是世界上第三大惡性腫瘤[52-53]。人類編碼信號轉導及轉錄活化因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）與腫瘤的侵襲和轉移有關，其基因位于第12號染色體上（q13至q14-1）。STAT3可起到改變人體微環(huán)境，促進腫瘤和炎癥的作用[54]。STAT3可以在多種腫瘤患者中被檢測到，其中包括的部位有結腸、皮膚、胃、乳腺、肺等[55]。Zhang等[56]證明，在結直腸癌中，m iR-124水平的下調可抑制STAT3表達。Zhang的研究還表明通過抑制STAT3的表達，m iR-124可誘導人類結直腸癌細胞程序性死亡和抑制結腸癌細胞在體內的轉移。

7 展望

越來越多的證據表明，m iRNA的異常表達在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要的作用。miR-124在諸多惡性腫瘤中起到抑制腫瘤細胞生長的作用，靶點已涉及到STAT3、TNF-α、LAMB1、SPHK1、EZH2、ROCK1、TGF-α、FLOT1、RAC1、ROCK1等[57-58]，m iR-124有望成為惡性腫瘤診斷和治療的新靶點。

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R730.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.03.08

常州市科技項目（CE20135044）

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2014-10-22）