王詩才，陳太軍，黃美松，朱少銘

丹參酮ⅡA對自發(fā)性高血壓大鼠左心室心肌肥厚及心肌細胞凋亡的影響

王詩才，陳太軍，黃美松，朱少銘

目的：研究丹參酮ⅡA對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR） 左心室心肌肥厚及心肌細胞凋亡的影響。

方法：將60只8周齡SHR隨機分為3組，即空白對照組（第8 W時處死）、丹參酮ⅡA處理組 [1 ml/（kg·d）]和溶劑對照組 [1 ml/（kg·d）] ，每組15只大鼠（各組均另留5只為備用）。丹參酮ⅡA處理組和溶劑對照組繼續(xù)喂養(yǎng)至18 W后測定SHR的收縮壓和左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）；左心室組織經(jīng)蘇木素伊紅（HE）染色后拍照，應用全自動形態(tài)測量儀測定心肌細胞的直徑和表面積；應用脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導的缺口末端標記法（TUNEL）測定心肌細胞凋亡率，同時運用蛋白免疫印跡（Western-blot）測定心肌組織中凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax和p53的表達水平。

結(jié)果：（1）與溶劑對照組（18 W）比較, 丹參酮ⅡA處理組（18 W）SHR的LVMI[ （3.23±0.24） mg/g vs（4.58±0.68） mg/g ]、細胞的直徑[（16.13±1.77） μm vs （27.15±3.52） μm]、表面積[（230.23±69.37） μm2vs（490.12±118.96） μm2]和心肌細胞凋亡率[（7.45±1.78）% vs （10.61±2.77）%]均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）；（2）蛋白相對表達水平[經(jīng)內(nèi)參還原型輔酶Ⅱ（NAPDH）校正后以Bcl-2/NAPDH、Bax/NAPDH、p53/ NAPDH表示]：與溶劑對照組（18 W）比較, 丹參酮ⅡA處理組（18 W）SHR的Bcl-2/NAPDH升高（0.97±0.31vs 0.40±0.11），Bax/NAPDH降低（0.37±0.15 vs1.81±0.44）和p53/NAPDH降低（0.83±0.18 vs2.72±0.28），差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05或＜0.01）。而丹參酮ⅡA處理組（18 W）與空白對照組（8 W）比較，上述指標均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：丹參酮ⅡA能抑制SHR左心室心肌肥厚的發(fā)生，同時能降低心肌細胞凋亡的程度，提示丹參酮ⅡA可能通過上調(diào)Bcl-2蛋白表達和下調(diào)Bax、p53蛋白表達來調(diào)節(jié)心肌細胞的凋亡水平。

丹參酮ⅡA；自發(fā)性高血壓大鼠；心肌肥厚；細胞凋亡

Methods: A total of 60 SHRs at 8 weeks of age were randomly divided into 3 group: Blank control group, the rats were sacrificed at 8 weeks, TSN group, the rats were treated with TSN at 1 ml/（kg·d） for 18 weeks and Solvent control group, the rats were treated with the solvent at 1 ml/（kg·d） for 18 weeks. n=20 in each group and 15 rats were used for the experiments. The systolic blood pressure （SBP） and left ventricular mass index （LVMI） were examined, cardiomyocyte’s diameter and surface area were measured by HE staining, the apoptosis rate was evaluated by TUNEL method and the apoptosis related protein expression s of Bcl-2, Bax and p53 were determined by Western blot analysis.

Results: ①Compared with Solvent control group, TSN group had decreased LVMI （3.23 ± 0.24） mg/g vs （4.58 ± 0.68） mg/g,

cardiomyocyte’s diameter （16.13 ± 1.77） μm vs （27.15 ± 3.52） μm and surface area （230.23 ± 69.37） μm2vs （490.12 ± 118.96） μm2and decreased apoptosis rate （7.45 ± 1.78） % vs （10.61 ± 2.77） %, all P＜0.01.②With NAPDH reference correction, compared with Solvent control group, TSN group presented increased protein expression of Bcl-2 （0.97 ± 0.31）vs （0.40 ± 0.11） and decreased Bax （0.37 ± 0.15） vs （1.81 ± 0.44）, decreased p53 （0.83 ± 0.18） vs （2.72 ± 0.28）, all P＜0.05 or P＜0.01. The above indexes were similar between TSN group and Blank control group, P＞0.05.

Conclusion: TSN could inhibit the development of LVH and decrease the cardiomyocyte apoptosis, which might be via up-regulating the protein expressions of Bcl-2 and down-regulating Bax and p53 in SHRs.

（Chinese Circulation Journal, 2015,30:694.）

左心室細胞過度肥厚是高血壓患者的常見并發(fā)癥，也是冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的顯著特征，左心室細胞過度肥厚是冠心病發(fā)生的一種風險因子[1]。研究發(fā)現(xiàn)左心室細胞過度肥厚將導致心肌缺氧、心律失常、心臟衰竭甚至猝死[2,3]。丹參酮ⅡA （tanshinoneⅡA） 為唇形科多年生草本植物，是一種傳統(tǒng)中藥，具有活血化瘀、寧心安神等功效，已廣泛用于臨床治療心腦血管疾病[4]。在自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型中的研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA具有心肌保護功能防止左心室細胞過度肥厚[5]。丹參酮ⅡA預防左心室細胞過度肥厚發(fā)生可能的作用機制在于其抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）[6]。研究發(fā)現(xiàn)在左心室細胞過度肥厚時高活性的RAAS與心肌細胞凋亡率呈正相關(guān)[7]。因此，本研究以SHR為實驗對象研究丹參酮ⅡA在左心室細胞肥厚過程中的作用以及抗凋亡蛋白的表達變化，初步探討丹參酮ⅡA對SHR左心室心肌肥厚及心肌細胞凋亡的影響。

1 材料與方法

動物模型建立及分組：2013-05至2014-02用于實驗的大鼠嚴格按照國家動物實驗要求規(guī)則執(zhí)行，并得到湖北醫(yī)藥學院實驗動物管理委員會的批準。60只雄性SHR購自于上海市高血壓研究所，用于實驗的大鼠在實驗前正常進食，在（25±1）℃和50%～55%濕度條件下飼養(yǎng)8 W。隨后將大鼠隨機分為3組，每組15只大鼠，另每組再各留5只為備用,防止SHR大鼠意外死亡。實驗分組為空白對照組（第8周時處死）；丹參酮ⅡA處理組[1 ml/（kg·d）]：實驗開始即給丹參酮ⅡA[1 ml/（kg·d） ]，第1 天開始給藥，每周給藥1次；溶劑對照組[1 ml/（kg·d）]：以二甲基亞砜（DMSO）為溶劑，給藥方式同丹參酮ⅡA處理組。丹參酮ⅡA處理組和溶劑對照組培養(yǎng)至18 W時將大鼠麻醉致死，保藏于-80℃用于后續(xù)實驗。

試劑：丹參酮ⅡA（純度≥98%，貨號：S02001300）購自于中國藥品和生物制品檢測中心；兔抗鼠Bcl-2，Bax和p53單克隆抗體購自Santa Cruz公司（美國）；辣根過氧化物酶標記的二抗LgG購自北京中山金橋；TUNEL細胞凋亡檢測試劑盒購自邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司；DAB染色試劑盒（貨號：070004-D）購自北京賽馳生物科技有限公司；BCA蛋白濃度檢測試劑盒（貨號：23225）購自Thermo公司（美國）；Hoechst 33258及其他生化試劑購自Sigma公司（美國）。

SHR收縮壓的測定：將處理后的SHR于38℃放置15 min，用血壓計袖帶（MRS2 III）測量每只老鼠的收縮壓，每只老鼠重復測量5次，計算每只老鼠的平均收縮壓，所有的操作都是在老鼠有意識的情況下進行。

SHR左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）的測定：SHR處死后，取出心臟，將主要的血管、心房、右心室從左心室中分離出來，隨后把左心室置于預冷的磷酸鹽緩沖液（PBS，pH=7.2）中洗滌，晾干，稱重。然后根據(jù)下列公司計算LVMI。

左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=左心室的體重（mg）/大鼠總體重（g）

蘇木素伊紅（HE）染色及心肌細胞直徑和表面積的測量：取出大鼠左心室組織，樣本通過4%多聚甲醛固定，PBS沖洗，乙醇脫水，石蠟包埋，冷凍切片，乙醇脫蠟，制成組織切片。再將制好的切片置于Harris蘇木精溶液中染色5 min，使細胞核著色，自來水沖洗；再將組織切片放入0.5%的伊紅酒精溶液中染色2 min，使細胞質(zhì)著色，再經(jīng)過乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片；運用Nikon ECLIPSE 80i生物顯微鏡進行觀察，隨機選擇3個視野進行拍照。運用全自動形態(tài)測量儀（HPIAS21000,

中國）對左心室心肌細胞直徑和面積進行測量，每張切片測量5次并計算其平均值。

心肌細胞凋亡分析：按照TUNEL試劑盒說明書對心肌細胞凋亡進行分析，左心室組織經(jīng)過脫蠟，乙醇脫水，加入20 μg/ml 蛋白激酶K 37℃孵育15 min，隨后加入0.3%的H2O2使組織中氧化酶失活。組織切片經(jīng)PBS洗滌3次，加入30 μl TUNEL混合液，隨后將組織切片放入濕盒內(nèi)37℃孵育1 h。組織切片用PBS洗滌3次，再加入30 μl TUNEL混合液，放入濕盒內(nèi)37℃孵育30 min。切片經(jīng)PBS沖洗后用二氨基聯(lián)苯胺顯色液（DAB）顯色，組織切片再經(jīng)過HE染色。運用Nikon ECLIPSE 80i生物顯微鏡進行觀察，并對結(jié)果進行拍照，這時細胞核呈藍色而凋亡的細胞呈紅色，隨機選擇3個視野計算心肌細胞凋亡率。

蛋白免疫印跡（Western-blot）：取出左心室組織，用勻漿機將其搗碎，10 580 g，4℃離心10 min，收集上清，按照BCA試劑盒說明書測定蛋白濃度。將總蛋白50 μg進行十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE），轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，5%脫脂奶粉室溫封閉1 h，孵育一抗（p53抗體1:500, Bax抗體1:1000, Bcl-2抗體1:1000和β-肌動蛋白（actin）抗體1:3000），4℃過夜。TBST（Tris-HCl緩沖液包含10 mmol/L Tris-HCl, 150 mmol/L NaCl, 0.5‰吐溫-20, pH7.4）洗膜、加入辣根過氧化物酶標記的兔抗鼠IgG（1:2000）室溫孵育1 h。照片經(jīng)免疫印跡化學發(fā)光試劑顯影后掃描，蛋白表達灰度值經(jīng)Quanity-One軟件分析。

2 結(jié)果

3組SHR 18 W 時收縮壓的比較：第18周時SHR的收縮壓在丹參酮ⅡA處理組為（155±12）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），溶劑對照組為（152±7）mmHg，均處于較高水平（表1），兩組與空白對照組（8 W）比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 3組SHR 18 W時收縮壓、左心室質(zhì)量指數(shù)、心肌細胞直徑和心肌細胞表面積的比較（

表1 3組SHR 18 W時收縮壓、左心室質(zhì)量指數(shù)、心肌細胞直徑和心肌細胞表面積的比較（

注：SHR：自發(fā)性高血壓大鼠。與空白對照組比較*P＜0.05**P＜0.01。與溶劑對照組比較△△P＜0.01。1 mmHg=0.133 kPa

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3組SHR 18 W時LVMI、心肌細胞直徑及表面積的比較：表1顯示，SHR培養(yǎng)至18 W時，（1）LVMI：與溶劑對照組比較，丹參酮ⅡA處理組SHR的LVMI降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而丹參酮ⅡA處理組和空白對照組（8 W）間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（2）心肌細胞的直徑和表面積：心肌細胞經(jīng)HE染色后顯微鏡觀察拍照，經(jīng)圖像軟件對心肌細胞直徑和表面積計算分析顯示，與溶劑對照組比較，丹參酮ⅡA處理組SHR的心肌細胞的直徑和表面積減小（表1、圖1），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。但丹參酮ⅡA處理組心肌細胞的直徑和表面積與空白對照組（8 W）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 蘇木素伊紅（HE） 染色觀察丹參酮IIA對SHR左心室心肌細胞形態(tài)的影響（HE，×400）

3組SHR 18 W時心肌細胞凋亡率和蛋白表達水平的比較（表2）：SHR培養(yǎng)至18 W時，（1）心肌細胞凋亡率：與溶劑對照組比較，丹參酮ⅡA處理組SHR的心肌細胞凋亡率降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）； 而與空白對照組（8 W）比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（2） 蛋白表達水平（表2、圖2、3）：運用Western-blot測定SHR經(jīng)丹參酮ⅡA處理后的左心室組織中凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2，Bax和p53表達，結(jié)果經(jīng)內(nèi)參還原型輔酶Ⅱ（NAPDH）校正后（Bcl-2/NAPDH、Bax/NAPDH、p53/NAPDH）表示。結(jié)果顯示SHR培養(yǎng)至18 W時，與溶劑對照組比較，丹參酮ⅡA處理組SHR的Bcl-2/ NAPDH升高，Bax/NAPDH和p53/NAPDH降低，提示Bcl-2蛋白水平升高，而Bax和p53蛋白表達降低；同時Bcl-2/Bax值（圖3）也升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。盡管圖3顯示丹參酮ⅡA處理組Bcl-2/Bax值也小于空白對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此外與空白對照組（8 W）相比，丹參酮ⅡA處理組（18 W）SHR的Bcl-2、Bax和p53蛋白相對表達水平差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。表明，丹參酮ⅡA能抑制SHR左心室中與細胞凋亡相關(guān)蛋白和p53蛋白的表達，提示丹參酮ⅡA通過抑制細胞凋亡通路來防止SHR發(fā)生左心室過度肥厚。

表2 3組SHR 18 W時心肌細胞凋亡率和蛋白表達水平的比較

表2 3組SHR 18 W時心肌細胞凋亡率和蛋白表達水平的比較

注：NAPDH：還原型輔酶Ⅱ。與空白對照組比較**P＜0.01；與溶劑對照組比較△P＜0.05△△P＜0.01。余縮略語注釋見表1

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圖2 蛋白免疫印跡檢測SHR 18 W時心肌組織中Bcl-2，Bax和p53蛋白表達

圖3 丹參酮ⅡA對SHR 18 W時心肌組織Bcl-2/Bax值相對表達的影響

3 討論

丹參酮ⅡA屬于丹參酮類物質(zhì)，從丹參中提取獲得。大量研究表明丹參酮ⅡA具有血管舒張[8]，抗動脈硬化[9]，防止心律失常[10]，抗炎癥[11]等作用。臨床研究則發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能改善患者的臨床癥狀[12-14]。進一步研究表明丹參酮ⅡA能阻滯心肌細胞中L型鈣離子通道，從而發(fā)揮鈣離子通道抑制劑的功能[15,16]。另有研究報道丹參酮ⅡA能抑制心肌細胞中核轉(zhuǎn)錄因子-кB（nuclearfactor kappa B，NF-кB）蛋白表達[11]。Zhou等[17]發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能抑制心臟中血管緊張素Ⅱ的生成，阻止兒茶酚胺向交感神經(jīng)中釋放，從而降低α/β腎上腺素受體的含量，推測其可預防SHR左心室細胞過度肥厚的發(fā)生。本研究利用HE染色法發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA處理組SHR左心室心肌細胞直徑大小和表面積均顯著低于溶劑對照組，說明丹參酮ⅡA具有抗SHR的左心室心肌肥厚功能。

已有研究報道細胞凋亡與左心室細胞過度肥厚密切相關(guān)[18]。Bcl-2蛋白是一種抗凋亡蛋白，其功能在于抑制細胞凋亡，而Bax蛋白是一種促凋亡蛋白，正常生理條件下促進細胞凋亡[19]。細胞是否發(fā)生凋亡取決于Bcl-2/Bax的比例，當Bcl-2蛋白表達量高于Bax蛋白時細胞凋亡被抑制，反之亦然[20]。p53基因是一種抑癌基因，在細胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用。研究表明，p53基因通過上調(diào)Bax蛋白和下調(diào)Bcl-2蛋白的表達進而使細胞發(fā)生凋亡[21,22]。本研究利用TUNEL法檢測發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能夠顯著抑制SHR左心室心肌細胞的調(diào)亡，為進一步揭示其作用機制，我們檢測了細胞凋亡相關(guān)的蛋白Bcl-2、Bax和p53在SHR經(jīng)丹參酮ⅡA作用后

左心室組織中的表達變化。結(jié)果顯示,溶劑對照組發(fā)生明顯的細胞肥厚，與空白對照組（8 W）和丹參酮ⅡA處理組（18 W）比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。與空白對照組相比，溶劑對照組（18 W）大鼠在左心室細胞過度肥厚的同時，左心室組織中Bax和p53蛋白表達也顯著增加，而抗凋亡Bcl-2表達水平顯著降低，同時Bcl-2/Bax值也隨之顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。當給予丹參酮ⅡA后Bcl-2蛋白表達明顯增加，而Bax和p53蛋白表達則被抑制，Bcl-2/Bax值水平隨之上升。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA處理組（18 W）和溶劑對照組（18 W）SHR的收縮壓無明顯差異，提示丹參酮ⅡA預防大鼠發(fā)生左心室細胞肥厚不是通過降低血壓或改善心臟后負荷而實現(xiàn)。我們猜測SHR發(fā)生左心室細胞肥厚與細胞凋亡密切相關(guān)，研究結(jié)果提示丹參酮ⅡA通過抑制細胞凋亡過程最終抑制左心室細胞肥厚的發(fā)生。然而，細胞凋亡導致SHR左心室肥厚詳細的分子機制仍需要進一步研究。

本研究以SHR為研究模型，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA能抑制大鼠左心室細胞肥厚和細胞凋亡過程，其可能的分子機制在于丹參酮ⅡA通過上調(diào)Bcl-2蛋白的表達和下調(diào)Bax和p53蛋白的表達而實現(xiàn)。

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Effect of Tanshinone IIA on Left Ventricular Hypertrophy and Cardiomyocyte Apoptosis in Spontaneous Hypertensive Rats

WANG Shi-cai, CHEN Tai-jun, HUANG Mei-song, ZHU Shao-ming.
Department of Internal Medicine, Shiyan Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine, Shiyan （442000）, Hubei, China

Objective: To investigate the effect of tanshinone IIA （TSN） on left ventricular hypertrophy （LVH） and cardiomyocyte apoptosis in spontaneous hypertensive rats （SHRs）.

Tanshinone IIA; Spontaneous hypertensive rats; Myocardial hypertrophy; Apoptosis

2014-10-12）

（編輯：梅 平）

442000 湖北省，十堰市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 內(nèi)科

王詩才 副主任醫(yī)師 學士 研究方向為冠心病基礎與臨床研究 Email：syzxywsc@163.com 通訊作者：朱少銘 Email：zhusaoming@163.com

R541

A

1000-3614（2015）07-0694-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.019