陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高潔，任藝虹，劉國樹

氯吡格雷對(duì)冠心病合并慢性腎病患者抑制血小板聚集作用的影響

陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高潔，任藝虹，劉國樹

目的：探討冠心病患者使用氯吡格雷的效果與患者自身腎功能的關(guān)系，為冠心病合并慢性腎病患者用藥提供參考。

方法： 采用回顧性調(diào)查的方式選取2014-01至2014-09在我院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確認(rèn)的冠心病患者423例，按照腎小球?yàn)V過率（eGFR）分為兩組。eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病無慢性腎病組共257例，男182例，女75例，平均年齡（60.39±11.09）歲； eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病慢性腎病組166例，男107例，女59 例，平均年齡（65.80±10.84）歲。兩組患者在服用阿司匹林0.1 g/d和氯吡格雷75 mg/d ＞ 7 d，或者是因經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療手術(shù)服用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負(fù)荷量后，采用血栓彈力圖檢測(cè)二磷酸腺苷（ADP）受體抑制率和花生四烯酸途徑抑制率。

結(jié)果：平均ADP受體抑制率冠心病無慢性腎病組[（64.9±27.2）%]高于冠心病慢性腎病組[（56.6±27.4）%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。按照ADP受體抑制率、與花生四烯酸途徑抑制率臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，冠心病無慢性腎病組中僅對(duì)氯吡格雷不敏感例數(shù)[24例（9.4%）]與僅對(duì)阿司匹林不敏感例數(shù)[25例（9.7%）]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.99），冠心病慢性腎病組中僅對(duì)氯吡格雷不敏感例數(shù)[21例（12.7%）]與僅對(duì)阿司匹林不敏感例數(shù)[11例（6.6%）]比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。

結(jié)論：與單純冠心病患者相比，冠心病合并慢性腎病時(shí)氯吡格雷對(duì)血小板抑制率下降，藥物敏感性降低。

冠心病；慢性腎病；血栓彈力圖；血小板抑制率；氯吡格雷

Methods: We retrospectively investigated 423 CAD patients with coronary angiography （CAG） confirmed diagnosis in our hospital from 2014-01 to 2014-09. According to the value of eGFR, the patients were classified into 2 groups: CAD+ CKD- group, n=257 patients with eGFR ≥ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 182 male and 75 female at the mean age of（60.39 ± 11.09） years, and CAD+CKD+ group, n=166 patients with eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）, including 107 male and 59 female at the mean age of （65.80 ± 10.84） years. The patients were treated either by aspirin 0.1 g/d with clopidogrel 75 mg/d for at least 7 days, or by PCI operation with the load of aspirin 0.3g and clopidogrel 300 mg. The thrombelastography was conducted to examine and compare the inhibitory rates of ADP receptor and arachidonic acid （AA） pathway in platelet between 2 groups.

Results: The inhibitory rate of platelet ADP receptor in CAD+CKD- group （64.9 ± 27.2） % was higher than that in CAD+CKD+ group （56.6 ± 27.4） %, P=0.039. Based on clinical standard of platelet’s ADP and AA inhibitory rates, in CAD+CKD- group, there were 24/257 （9.4%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 25 （9.7%）of patients only insensitive to aspirin, P=0.99. While in CAD+CKD+ group, there were 21/166 （12.7%） of patients only insensitive to clopidogrel, in comparison with 11 （6.6%） of patients only insensitive to aspirin, P= 0.045.

Conclusion: Clopidogrel has decreased effect on anti-platelet therapy in CAD patients combining with CKD, such patients have reduced sensitivity to relevant medication.

Key works Coronary artery disease; Chronic kidney disease; Thrombelastography; Platelet inhibition rate; Clopidogrel

（Chinese Circulation Journal, 2015,30:647.）

使用雙聯(lián)抗血小板治療能顯著減少經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率和提高患者生存率[1]。目前國內(nèi)對(duì)于二磷酸腺苷（ADP）受體途徑的拮抗劑幾乎僅有氯吡格雷一種藥物，但氯吡格雷藥物敏感性受各種因素影響[2]。氯吡格雷對(duì)冠心病合并慢性腎病患者血小板抑制率的影響少見相關(guān)文獻(xiàn)。為了解冠心病合并慢性腎病對(duì)氯吡格雷通過ADP受體途徑血小板抑制率的影響，本研究采用血栓彈力圖來測(cè)定冠心病合并慢性腎病患者中氯吡格雷對(duì)血小板ADP 受體抑制率的影響[3]，探討慢性腎病是否影響氯吡格雷的血小板抑制率。

1 資料與方法

研究對(duì)象：采用回顧性分析方法，從病案管理系統(tǒng)中選取2014-01至2014-09我院心血管內(nèi)科住院治療的冠心病患者423例，其中男性311例，女性112例，年齡33～91（62.51±11.29）歲。所有患者入院時(shí)已有冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果或住院期間行冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠心病患者，入院后均聯(lián)用阿司匹林0.1 g/d 和氯吡格雷75 mg/d ＞7 d，或者使用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負(fù)荷量，然后采用血栓彈力圖檢測(cè)血小板ADP受體抑制率和血小板花生四烯酸途徑抑制率（其中氯吡格雷是血小板ADP受體抑制劑，阿司匹林是血小板花生四烯酸途徑抑制劑）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因急性心肌梗死入院的患者；（2）已進(jìn)行腎透析治療的患者；（3） 伴發(fā)肝功能異常、惡性腫瘤病史及遺傳史；（4）全身免疫系統(tǒng)疾病。按照針對(duì)中國慢性腎病患者的腎臟病膳食改良試驗(yàn)（MDRD） 公式計(jì)算各研究對(duì)象的腎小球?yàn)V過率（eGFR）[4]。依據(jù)腎臟病臨床實(shí)踐指南（K/DOQI）的分期標(biāo)準(zhǔn)，將423例研究對(duì)象按照eGFR分組: eGFR≥ 90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病無慢性腎病組共257例，男182例，女75例，平均年齡（60.39±11.09）歲；eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）為冠心病慢性腎病組166例，男107例，女59例，平均年齡（65.80±10.84）歲。

研究方法：所有數(shù)據(jù)均為我院住院病歷查詢系統(tǒng)中獲得并復(fù)核。血栓彈力圖檢測(cè)采用美國Haemoscope 公司生產(chǎn)的TEG-5000。ADP受體抑制率和花生四烯酸途徑抑制率臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：ADP受體抑制率＜30%為藥物不敏感，30%≤ADP受體抑制率＜75%為藥物起效，ADP受體抑制率≥75%為藥物較好抑制；花生四烯酸途徑抑制率＜50%為藥物不敏感，50%≤花生四烯酸途徑抑制率＜75%為藥物起效，花生四烯酸途徑抑制率≥75%為藥物較好抑制。本次研究將藥物起效和藥物較好抑制均認(rèn)為對(duì)藥物敏感，其余為藥物不敏感[5-7]。

2 結(jié)果

兩組患者一般資料比較（表1）：冠心病無慢性腎病組和冠心病慢性腎病組患者除年齡外在性別構(gòu)成、合并吸煙、飲酒、高脂血癥、糖尿病、高血壓比例、肝功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般情況比較

兩組ADP受體抑制效果比較： 冠心病無慢性腎病組257例患者ADP受體抑制率的藥物較好抑制、藥物起效和藥物不敏感的比例分別為41.6%（107例）、47.2%（121例）、11.2%（29例），平均ADP受體抑制率為（64.9±27.2）%。冠心病慢性腎病組166患者ADP受體抑制率的藥物較好抑制、藥物起效和藥物不敏感的比例分別為42.5%（71例）、41.7%（69例）、15.8%（26例），平均ADP受體抑制率為（56.6±27.4）%。兩組相比ADP受體抑制率均值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。

冠心病無慢性腎病組ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)比較：冠心病無慢性腎病組257例患者中對(duì)阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物均敏感的200例（77.8%），均不敏感的8例（3.1%）；對(duì)阿司匹林敏感而對(duì)氯吡格雷不敏感的24例（9.4%），對(duì)阿司匹林不敏感而對(duì)氯吡格雷敏感的25例（9.7%），兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.99）。

冠心病慢性腎病組ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的比較：冠心病慢性腎病組166患者中對(duì)阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物均敏感的125例（75.3%），均不敏感的11例（6.6%）；對(duì)阿司匹林敏感而對(duì)氯吡格雷不敏感的21例（12.7%），對(duì)阿司匹林不敏感而對(duì)氯吡格雷敏感的9例（5.4%），兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。

3 討論

本研究對(duì)423例冠心病患者按照eGFR進(jìn)行分組對(duì)照研究，兩組患者一般資料除年齡外差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.01）可能是與隨年齡升高而腎功能下降有關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)冠心病無慢性腎病組患者ADP受體抑制率均值高于冠心病慢性腎病組患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039），提示慢性腎病可能降低了冠心病患者對(duì)氯吡格雷的敏感性。在同一組進(jìn)行ADP受體抑制率與花生四烯酸途徑抑制率的比較中發(fā)現(xiàn)，在不伴有慢性腎病的冠心病患者對(duì)于阿司匹林和氯吡格雷的藥物敏感性無明顯差異（P=0.99），與國內(nèi)學(xué)者報(bào)道相一致[6]。而在冠心病慢性腎病的患者對(duì)氯吡格雷的藥物敏感性要低于阿司匹林，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。

氯吡格雷是國內(nèi)使用最廣泛的ADP受體拮抗劑，是冠心病患者和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者的主要治療藥物之一[7]，但是氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率存在較大的個(gè)體差異，部分患者對(duì)氯吡格雷不敏感或者無反應(yīng)，稱為氯吡格雷抵抗[8]，嚴(yán)重影響治療效果[9]。對(duì)氯吡格雷抵抗的研究并未完全闡明其機(jī)制，目前認(rèn)為造成氯吡格雷抵抗的主要原因可能為遺傳因素，其中與氯吡格雷在腸道吸收有密切關(guān)系的ABCB1基因和與氯吡格雷在肝臟轉(zhuǎn)化有關(guān)的細(xì)胞色素酶P450的CYP2C19基因的多態(tài)性有重要關(guān)系[10-12]。另外一些藥物也需要肝CYP2C19酶進(jìn)行代謝，同樣也會(huì)影響氯吡格雷藥物效果，如奧美拉唑、泮托拉唑等[13，14]。ADP釋放增加、血小板產(chǎn)生增多及更新加快、血小板對(duì)腎上腺素反應(yīng)性增強(qiáng)、超重、高齡、女性等均可能與氯吡格雷低反應(yīng)性相關(guān)[15]。本研究中慢性腎病影響氯吡格雷抗栓療效原因可能為慢性腎病引起血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子、組織因子途徑抑制物、D-二聚體、凝血因子Ⅷ升高，造成血小板高活性與凝血狀態(tài)異常升高[16]，從而影響氯吡格雷抗栓療效。

根據(jù)血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果提示，與單純冠心病患者相比，冠心病合并慢性腎病時(shí)氯吡格雷對(duì)血小板抑制率下降，藥物敏感性降低。為防止患者出現(xiàn)嚴(yán)重臨床血栓事件，在對(duì)冠心病合并慢性腎病患者使用氯吡格雷治療時(shí)應(yīng)更加關(guān)注患者是否有氯吡格雷抵抗，如有應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用其他類型的抗血小板藥物或者換用其他ADP受體抑制藥物如替格瑞洛等。

[1] Bhatt D, Hulot J, Moliterno D, et al. Antiplatelet and anticoagulation therapy for acute coronary syndromes. Circ Res, 2014, 114: 1929-1943.

[2] Vadász D, Sztriha L, Sas K, et al. Aspirin and clopidogrel resistance: possible mechanisms and clinical relevance. Part II: Potential causes and laboratory tests. Ideggyogy Sz, 2013, 66: 15-22.

[3] 肖文琦, 吳永健. 血栓彈力圖法與比濁法在冠心病患者血小板功能檢測(cè)中的比較. 中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 318-320.

[4] 全國eGFR課題協(xié)作組. MDRD方程在我國慢性腎臟病患者中的改良和評(píng)估. 中華腎臟病雜志, 2006, 22: 589-595.

[5] 楊昭毅, 向倩, 周穎, 等. 新型抗血小板藥物替格瑞洛臨床應(yīng)用分析. 中國新藥雜志, 2015, 24: 236-240.

[6] 陳韋任, 樊瑾, 王曙霞, 等. 血栓彈力圖評(píng)價(jià)老年患者服用抗血小板效果的研究. 血栓與止血學(xué), 2009, 15: 73-74.

[7] 莊旭琴, 霍建麗, 楊天雨, 等. 血小板ADP受體及其拮抗劑的研究進(jìn)展. 藥物生物技術(shù), 2010, 17: 278-282.

[8] Vadász D, Sztriha L, Sas K, et al. Aspirin and clopidogrel resistance: possible mechanisms and clinical relevance. Part I: Concept of resistance. Ideggyogy Sz, 2012, 65: 377-385.

[9] Htun P, Fateh-Moghadam S, Bischofs C, et al. Low responsiveness to clopidogrel increases risk among CKD patients undergoing coronary intervention. J Am Soc Nephrol, 2011, 22: 627-633.

[10] 陳勁松, 任藝虹. 氯吡格雷反應(yīng)性差異的分子機(jī)制研究進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)綜述, 2011, 17: 438-441.

[11] Tresukosol D, Suktitipat B, Hunnangkul S, et al. Effects of cytochrome P450 2C19 and paraoxonase 1 polymorphisms on antiplatelet response to clopidogrel therapy in patients with coronary artery disease. PLoS One, 2014, 9: e110188.

[12] 龐國珍, 高漢華, 黃石安, 等. 氯吡格雷抵抗相關(guān)因素分析. 實(shí)用藥物與臨床, 2012, 15: 82-85.

[13] 周莊, 魯一. 奧美拉唑、泮托拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊?中國藥物指南, 2014, 12: 170-171.

[14] 朱國英. 氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑. 中國循環(huán)雜志, 2009, 24: 161-163.

[15] 李娟, 李春堅(jiān). 抗血小板藥物作用機(jī)制及相關(guān)問題. 中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2015, 35: 8-13.

[16] Dubin R, Cushman M, Folsom AR, et al. Kidney function and multiple hemostatic markers: cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis. BMC Nephrol, 2011, 12: 3.

Effect of Clopidogrel on Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease Combining Chronic Kidney Disease

CHEN Yi-lun, LI Jing-jing, GENG Xiao-wen, GAO Jie, REN Yi-hong, LIU Guo-shu.
Department of Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing （100853）, China

Objective: To investigate the effect of clopidogrel on antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease （CAD）combining chronic kidney disease （CKD） in order to provide a medication reference in clinical practice.

2015-02-15）

（編輯：漆利萍）

100853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科

陳逸倫 碩士研究生 研究方向?yàn)楣谛牟】顾ㄖ委?Email:268084124@qq.com 通訊作者： 任藝虹 Email:ryh301@163.com

R541

A

1000-3614（2015）07-0647-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.008