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        骨橋蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9對經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的診斷價(jià)值

        2015-12-16 03:38:29于洪偉劉奇峰王玉亭江珊
        中國循環(huán)雜志 2015年7期
        關(guān)鍵詞:胞外基質(zhì)平滑肌蛋白酶

        于洪偉, 劉奇峰,王玉亭,江珊

        骨橋蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9對經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的診斷價(jià)值

        于洪偉, 劉奇峰,王玉亭,江珊

        目的: 探討血清骨橋蛋白(OPN)及金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)水平變化對經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后支架內(nèi)再狹窄(ISR) 的診斷價(jià)值。

        方法: 選擇142例于我院接受PCI后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者,根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為再狹窄組(n=21)和無再狹窄組(n=121),復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影時(shí)檢測兩組患者血清OPN、MMP-9等生化指標(biāo),比較兩組患者臨床資料、OPN及MMP-9等臨床生化指標(biāo)水平。

        結(jié)果:再狹窄組患者血清OPN及MMP-9水平顯著高于無再狹窄組,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);Logistic多因素回歸分析顯示,OPN及MMP-9升高均是PCI后ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[優(yōu)勢比(OR)=3.034及OR=2.861,P<0.01];在OPN及MMP-9預(yù)測ISR能力的受試者工作曲線(ROC)中,其曲線下面積為0.821及0.887,P<0.001;當(dāng)OPN及MMP-9分別取3.68 ng/ml和415.24 ng/ml時(shí),聯(lián)合檢測可增加檢測的敏感性(90.48%)和陰性預(yù)測價(jià)值(98.06%)。

        結(jié)論:PCI后患者血清OPN及MMP-9水平與ISR密切相關(guān),聯(lián)合檢測血清OPN及MMP-9水平對ISR的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值,尤其是其陰性預(yù)測價(jià)值。

        經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療; 支架內(nèi)再狹窄; 骨橋蛋白; 金屬基質(zhì)蛋白酶-9;聯(lián)合檢測

        Methods: A total of 142 patients who received post-PCI coronary angiography (CAG) in our hospital were studied. The patients were divided into 2 groups based on if there were ISR condition: ISR group, n=21and Non-ISR group, n=121. The blood levels of OPN and MMP-9 were detected upon the follow-up CAG conduction and the basic clinical information with biochemical indexes were compared between 2 groups.

        Results: Blood levels of OPN and MMP-9 were significantly higher in ISR group than those in Non-ISR group, P<0.001. Multivariate logistic regression analysis revealed that elevated levels of OPN and MMP-9 were the independent risk factors for post-PCI ISR occurrence (OR=2.861 and OR=3.343, P<0.01). The ROC area of OPN and MMP-9 for predicting post-PCI ISR occurrence were 0.821 and 0.887, P<0.001. Taking the optimal cut off value of OPN at 3.68 ng/ml and MMP-9 at 415.24 ng/ ml, the combined detection could increase the sensitivity of detection (90.48%) and the negative predictive value (98.06%).

        Conclusion: Blood levels of OPN and MMP-9 are closely related to ISR occurrence in post-PCI patients, combined detection has certain predictive value for ISR occurrence, especially for negative predictive value.

        (Chinese Circulation Journal, 2015,30:635.)

        經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)已成為治療冠心病最為有效的手段之一,但術(shù)后冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄(ISR)一直是PCI后的一個(gè)難題。如何早期判斷ISR的發(fā)生,以便及時(shí)調(diào)整術(shù)后用藥方案及進(jìn)一步治療,使PCI后患者能最大程度地獲益,一直是人們關(guān)注的問題。骨橋蛋白(OPN)為細(xì)胞外基質(zhì)中一種重要的功能性蛋白,研究發(fā)現(xiàn)其在血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖過程中發(fā)揮著重要的作用,被認(rèn)為是血管損傷重塑過程中重要的始動(dòng)因素[1]。金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)是細(xì)胞外基質(zhì)中一種重要的水解酶,參與血小板激活、血管平滑肌細(xì)胞激活與遷移、內(nèi)膜增生、外膜重構(gòu)等過程,與ISR密切相關(guān)[2]。本研究通過分析患者PCI后血清OPN及MMP-9水平,探討聯(lián)合檢測血清OPN及MMP-9對PCI后ISR診斷的可行性。

        1 資料與方法

        研究對象:收集2012-01至2013-07在我院施行PCI并自愿隨訪冠狀動(dòng)脈造影的142例患者。包括穩(wěn)定性心絞痛患者54例,急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者88例,其中男80例,女62例,平均年齡為(59.86±11.08)歲。排除:既往有過急性心肌梗死病史、PCI史及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史;嚴(yán)重心功能不全(左心室射血分?jǐn)?shù)<40%);合并肝、腎、肺、腦等重要臟器功能不全者;結(jié)締組織疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者。

        一般資料的采集:記錄入選患者年齡、性別、是否有糖尿病病史、高血壓病病史等一般臨床資料,將適合行PCI的患者按常規(guī)方法置入雷帕霉素藥物洗脫支架,將冠狀動(dòng)脈病變分為單支病變或多支病變、單部位或多部位病變,記錄置入支架直徑、支架長度、支架個(gè)數(shù)等。術(shù)后隨訪1年,記錄是否規(guī)范服藥:包括長期口服阿司匹林,氯吡格雷至少1年、以及調(diào)脂藥、β受體阻滯劑等的應(yīng)用情況。

        再狹窄的判斷:隨訪過程中,如患者心絞痛反復(fù)發(fā)作,及時(shí)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影;無心絞痛發(fā)作者,術(shù)后1年復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影對ISR的判斷標(biāo)準(zhǔn):支架內(nèi)及支架前后5 mm范圍內(nèi)狹窄≥50%為參考管腔直徑,將142例分為再狹窄組(n=21)和無再狹窄組(n=121)。

        檢測方法:所有患者于復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影當(dāng)日空腹12 h清晨采集靜脈血,標(biāo)本置于10 ml 肝素抗凝管中,以2 000 r/min 速度離心10 min,取上層血清分裝于EP管,部分置于-70℃冰箱保存以備統(tǒng)一測定OPN 、MMP-9及B型利鈉肽(BNP)。另一部分行血常規(guī)、血糖、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等檢測。OPN、MMP-9及BNP測定采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法,試劑盒購自美國ARD公司。

        2 結(jié)果

        兩組一般臨床情況比較(表1):再狹窄組患者糖尿病、累及前降支、三支病變患者比例均明顯高于無再狹窄組,置入支架數(shù)量較再狹窄組多,支架直徑較再狹窄組大,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        表1 兩組患者一般臨床資料比較

        兩組生化指標(biāo)比較(表2):與無再狹窄組比較,再狹窄組患者血清LDL-C、BNP、CRP、OPN

        及MMP-9水平明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05~<0.01)。

        表2 兩組患者生化資料比較

        表2 兩組患者生化資料比較

        注: TG:甘油三酯;TC:總膽固醇;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇; OPN:骨橋蛋白;MMP-9:金屬基質(zhì)蛋白酶-9;CRP:C反應(yīng)蛋白;BNP:B型利鈉肽。括號內(nèi)為四分位數(shù)

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        Logistic多因素逐步回歸分析(表3):將可能影響ISR的因素,包括年齡、性別、糖尿病、高血壓病、高脂血癥史、家族史、吸煙、冠狀動(dòng)脈病變情況、支架置入情況、術(shù)后用藥情況、血脂、血糖、BNP、CRP、OPN及MMP-9做為自變量,以術(shù)后ISR為因變量進(jìn)行Logistic多元回歸分析,結(jié)果顯示支架直徑、CRP、OPN及MMP-9及均進(jìn)入回歸方程,其中OPN、MMP-9及CRP對支架術(shù)后再狹窄有獨(dú)立的預(yù)測價(jià)值(P<0.05),而較大的支架直徑為保護(hù)性因素(P<0.05)。

        表3 Logistic 多因素回歸分析結(jié)果

        ROC曲線評價(jià)相關(guān)因素的診斷價(jià)值:根據(jù)是否發(fā)生ISR,做血清OPN及MMP-9對ISR預(yù)測能力的ROC曲線,其曲線下面積分別為0.821(95% CI為0.712~0.929,P<0.001)及0.887(95% CI為0.806~0.969,P<0.001)。血清OPN與MMP-9測定對IRS診斷的效果評價(jià)(表4):當(dāng)OPN取3.68 ng/ml及MMP-9取415.24 ng/ml時(shí),聯(lián)合檢測可增加檢測的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值,分別為90.48%和98.06%。

        表4 血清OPN與MMP-9測定對支架內(nèi)再狹窄診斷的效果評價(jià)(%)

        3 討論

        冠心病的發(fā)病率正逐年上升,已經(jīng)成為威脅人類健康的最重要疾病之一,其主要的病理生理機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或阻塞血管所致的心肌缺血、壞死。PCI 是在藥物治療基礎(chǔ)上的一大進(jìn)步,目前已廣泛應(yīng)用于臨床。然而,ISR的發(fā)生嚴(yán)重影響了PCI的治療效果。盡管藥物涂層支架可明顯降低ISR的發(fā)生率,但仍有5%~10%的再狹窄率[3,4]。因此,對ISR的篩查及早期診斷尤為重要。

        近年來,隨著對ISR發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的深入,現(xiàn)普遍認(rèn)為其病理發(fā)生過程為PCI后血管內(nèi)皮受損,內(nèi)膜下膠原組織暴露,引起血小板黏附、聚集以及纖維素沉積,形成富含血小板的血栓,同時(shí)伴有各種炎性細(xì)胞的浸潤及血小板的激活,產(chǎn)生和釋放血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等多種細(xì)胞因子[5-8]。在多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和生長因子的刺激下,中膜處平滑肌細(xì)胞被激活,發(fā)生表型轉(zhuǎn)換并移行至內(nèi)膜。研究表明, 血管平滑肌細(xì)胞從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇褪茄芷交〖?xì)胞黏附、增殖、遷移的必要條件。被激活的血管平滑肌細(xì)胞合成和分泌多種生長因子和細(xì)胞因子,產(chǎn)生大量膠原、纖維連接蛋白、彈力蛋白、多糖等細(xì)胞外基質(zhì),發(fā)生血管內(nèi)膜增生引起再狹窄[9]。因此,中膜處血管平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的大量合成是ISR 的主要原因。在血管損傷后,同內(nèi)膜和中膜一樣,血管外膜也有修復(fù)過程的激活,而且,這一過程先于內(nèi)膜增生發(fā)生的。其意義可能在于向血管壁輸送成纖維細(xì)胞、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子以及循環(huán)中的血管祖細(xì)胞等成分,從而促進(jìn)損傷血管的內(nèi)膜增生[10]。

        OPN是細(xì)胞外基質(zhì)中一種重要的功能性蛋白,參與骨代謝、腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移、炎癥與免疫等過程[11]。研究發(fā)現(xiàn),OPN是血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志基因,可與血管平滑肌細(xì)胞表面的整合素受體結(jié)合,在血管平滑肌細(xì)胞黏附、增殖及遷移的過程中均起到重要的作用,被認(rèn)為是血管損傷修復(fù)過程中重要的始動(dòng)因素[1]。新近研究還發(fā)現(xiàn),OPN還可促進(jìn)外膜成纖維細(xì)胞(AF)的遷移,并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞(MF),而肌成纖維細(xì)胞可在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)OPN,亦可遷移至內(nèi)膜后分泌OPN,共同參與了新生內(nèi)膜的形成,導(dǎo)致血管重塑及ISR。MMP-9為細(xì)胞外基質(zhì)中一種含鋅原

        子的內(nèi)源性水解酶,為金屬基質(zhì)蛋白酶家族中的一員,大量的研究證實(shí)其參與ISR的發(fā)生[12,13]。生理情況下,血管平滑肌細(xì)胞處于膠原、纖連蛋白及蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)的包圍之中,無法遷移。當(dāng)血管壁受到機(jī)械性損傷后,中層血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生MMP-9等蛋白水解酶,降解血管平滑肌細(xì)胞周圍的基底膜,使之與周圍的基質(zhì)接觸,促使血管平滑肌細(xì)胞的表型發(fā)生改變,使其具有遷移和增殖能力,從而參與ISR的發(fā)生。另外,研究發(fā)現(xiàn)MMP-9亦參與了外膜成纖維細(xì)胞的遷移,主要作用是降解細(xì)胞外基質(zhì),從而促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的遷移。

        盡管人們對OPN與ISR的相關(guān)性有了一定認(rèn)識,但大都局限于動(dòng)物及細(xì)胞水平,缺乏臨床證據(jù)。而本研究通過對行PCI術(shù)后患者隨訪冠狀動(dòng)脈造影,同時(shí)檢測患者血清OPN、MMP-9等生化指標(biāo),發(fā)現(xiàn)除支架直徑、CRP與ISR相關(guān),OPN 及MMP-9升高均是PCI后ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在OPN及MMP-9預(yù)測ISR能力的ROC曲線中,其曲線下面積分別為0.821及0.887,當(dāng)OPN及MMP-9分別取3.68 ng/ml和415.24 ng/ml時(shí),聯(lián)合檢測可增加檢測的敏感性和陰性預(yù)測價(jià)值。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)OPN及MMP-9與ISR的發(fā)生密切相關(guān),聯(lián)合檢測OPN和MMP-9有望成為臨床預(yù)測ISR發(fā)生的的可靠指標(biāo),尤其是其陰性預(yù)測價(jià)值。

        總之,ISR是多重危險(xiǎn)因素作用的結(jié)果,其機(jī)制復(fù)雜,本研究發(fā)現(xiàn)OPN及MMP-9可能是ISR的一個(gè)預(yù)測因素,但研究樣本量偏少,尚需更大樣本量的研究來判斷OPN及MMP-9水平預(yù)測ISR的準(zhǔn)確性以及預(yù)測的界值,以便及早進(jìn)行干預(yù)治療。

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        The Diagnostic Value of Combined Detection of Osteopontin and Matrix Metalloproteinase-9 for In-stent Restenosis in Patients After Percutaneous Coronary Intervention

        YU Hong-wei, LIU Qi-feng, WANG Yu-ting, JIANG Shan.
        Department of Cardiology, Central Hospital of Jinzhou City, Jinzhou (121000), Liaoning, China

        Objective: To explore the diagnostic value of combined detection of blood osteopontin (OPN) and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) for in-stent restenosis (ISR) in patients after percutaneous coronary intervention (PCI).

        Percutaneous coronary intervention; In-stent restenosis; Osteopontin; Matrix Metalloproteinase-9; Combined detection

        2014-09-30)

        (編輯:常文靜)

        121000 遼寧省,錦州市中心醫(yī)院 心內(nèi)科(于洪偉,王玉亭,江珊);遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心內(nèi)科(劉奇峰)

        于洪偉 副主任醫(yī)師 博士 主要從事冠心病的介入治療工作 Email:phyhw@163.com 通訊作者:江珊 Email: jzszxyyjs@163.com

        R541.4

        A

        1000-3614(2015)07-0635-04

        10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.005

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