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        大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸對非透析慢性腎臟病腎性骨病濕熱證患者骨密度及血清骨形成蛋白-7的影響

        2015-12-16 02:22:25胡順金,方美雙,王東
        關(guān)鍵詞:腎性骨病腎臟病

        大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸對非透析慢性腎臟病腎性骨病濕熱證患者骨密度及血清骨形成蛋白-7的影響

        胡順金1,方美雙2,王東1,曹媛茹2,任克軍1,金華1,茅燕萍1,魏玲1,王億平1

        (1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,安徽 合肥230031;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生部,安徽 合肥230038)

        [摘要]目的觀察非透析慢性腎臟病(chronic kidney diseases, CKD)腎性骨病濕熱證患者腰椎骨密度(bone mineral density, BMD)和血清骨形成蛋白-7(bone morphogenetic protein-7, BMP-7)水平及大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸的干預(yù)作用。方法將64例非透析CKD 3~5期濕熱證患者隨機分為治療組和對照組各32例(結(jié)果每組失訪2例),并設(shè)正常組20例。兩組均給予基礎(chǔ)治療,治療組加用大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸,每日1次,療程均為8周。治療前后分別觀察兩組血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),血清肌酐(serum creatinine, SCr)、鈣(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,iPTH)、BMP-7水平及第2—4腰椎BMD。結(jié)果治療組臨床療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療4周末和8周末,兩組中醫(yī)證候積分均較前一時點顯著降低(P<0.05),且治療組積分均顯著低于對照組(P<0.05)。治療組在降低BUN、SCr和血清P、iPTH、ALP方面,以及在升高血清Ca和腎小球濾過率估算值方面均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。與正常組比較,CKD病例組BMD和BMP-7均顯著降低(P<0.05);兩組治療后BMD和BMP-7均顯著升高(P<0.05),而治療組BMD和BMP-7升高值均顯著大于對照組(P<0.05)。結(jié)論非透析CKD腎性骨病濕熱證患者BMD和BMP-7水平均顯著低于健康人群;大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸可防治非透析CKD腎性骨病,其機制可能與改善腎功能及升高血清BMP-7含量有關(guān)。

        [關(guān)鍵詞]慢性腎臟??;腎性骨?。淮簏S泄?jié)犷w粒;濕熱證;骨密度;骨形成蛋白-7

        [中圖分類號]R692[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2015.05.012

        作者簡介:胡順金(1963-),男,主任醫(yī)師

        收稿日期:(2015-05-15;編輯:張倩)

        慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題。腎性骨病是CKD患者出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,與患者生活質(zhì)量緊密相關(guān)。對CKD 3期骨代謝異常的研究是防治腎性骨病,改善患者臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵,現(xiàn)已成為共同關(guān)注的課題。西醫(yī)目前以維生素D和鈣制劑防治為主,對其他骨形成及代謝等方面藥物的實際臨床療效仍存在爭議[1],而中醫(yī)藥在這方面具有較大優(yōu)勢,也取得肯定療效[2]。前期研究[3-5]發(fā)現(xiàn),大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸對CKD 3~5期非透析患者具有顯著延緩其CKD進展的效果。為此,本研究旨在觀察非透析療法(大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸)對CKD腎性骨病濕熱證患者第2—4腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)和血清骨形成蛋白-7(bone morphogenetic protein-7,BMP-7)水平的影響。

        1 臨床資料

        1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]①腎損害(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)時間不少于3個月,伴或不伴腎小球濾過率(glomerular filtrate rate,GFR)下降??杀憩F(xiàn)為下列之一:病理學(xué)檢查異常;或腎損害指標(biāo)陽性,包括血、尿成分異常或影像學(xué)檢查異常。②連續(xù)3個月以上GFR<60 mL/min(此為1.73 m2體表面積的成人GFR,下同),有或無腎臟損傷的依據(jù)。

        1.1.2CKD分期標(biāo)準(zhǔn)①CKD 1期:GFR≥90 mL/min;②CKD 2期:GFR為60~89 mL/min;③CKD 3期:GFR為30~59 mL/min;④CKD 4期:GFR為15~29 mL/min;⑤CKD 5期:GFR<15 mL/min,或進行透析。

        1.1.3腎性骨病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]參照2013年中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會頒布的《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》擬定。①生化指標(biāo)異常,包括血清鈣(calcium,Ca)、磷(phosphorus,P)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,iPTH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP);②骨骼異常,表現(xiàn)為骨折、骨痛、身高變矮;③X線下表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、纖維性骨炎、關(guān)節(jié)及軟組織鈣化的改變。

        1.2中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則》所制定的CKD濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。惡心,嘔吐,肢體困重,食少納呆,口干,口苦,骨痛,脘腹脹滿,口中黏膩,手足抽搐,皮膚瘙癢。按輕、中、重度分別記3、6、9分,舌象和脈象不計分。

        1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18~55歲;②符合上述CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)且屬3期、4期、5期和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;其中CKD 3期患者iPTH>70 pg/mL,CKD 4期患者iPTH>110 pg/mL;CKD 5期患者iPTH>300 pg/mL;③感染、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂、高血壓等均得到有效控制;④均已知情且同意并接受隨訪的患者。

        1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)者;②已接受腹膜或血液透析、腎移植等替代治療者;③已行甲狀旁腺全切術(shù)或次全切者;④合并有心、肝、腦等重要臟器損害及自身免疫性疾病、惡性腫瘤者;⑤近半年使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物者;⑥妊娠、哺乳期女性和年齡雖小于55歲但已經(jīng)閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂者;⑦原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺增生、晚發(fā)性營養(yǎng)性佝僂病、女性絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松及其他原因引起的代謝性骨病者;⑧觀察期間使用其他藥物,或不能按規(guī)定服藥,或資料不全,無法判斷或影響療效判定者。

        1.5一般資料選取2013年7月至2015年1月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的64例非透析CKD腎性骨病濕熱證患者。按隨機數(shù)字表法[9]將其隨機分為治療組32例和對照組32例,治療過程中失訪4例(治療組和對照組各2例),最后治療組和對照組納入統(tǒng)計的病例數(shù)各為30例。治療組中,男17例,女13例;年齡30~53歲,平均年齡(44.63±6.61)歲;慢性腎炎15例,高血壓腎病12例,多囊腎2例,原因不明者1例;CKD 3期9例,4期15例,5期6例。對照組中,男20例,女10例;年齡31~52歲,平均年齡(42.23±6.66)歲;慢性腎炎18例,高血壓腎病9例,多囊腎2例,原因不明者1例;CKD 3期11例,4期10例,5期9例。兩組患者在性別構(gòu)成、平均年齡、基礎(chǔ)疾病、病情分級方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

        另選取20例同期在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢的健康者作為正常組,其中男11例,女9例;年齡30~55歲,平均年齡(43.32±6.24)歲。檢測其血清BMP-7水平及第2—4腰椎BMD。

        2 方法

        2.1治療方法兩組患者均予一般對癥治療,包括低鹽、低磷、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食,予充足的能量,避免應(yīng)用損害腎功能的藥物,控制高血壓,糾正貧血,維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡等治療。注意兩組在用藥種類與劑量方面的均衡性。治療組加用大黃泄?jié)犷w粒(含生大黃、煅牡蠣、六月雪、槐米、土茯苓、丹參等,由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供,每包20 g,皖藥制字Z20080013)保留灌腸治療,每次20 g,每日1次。兩組療程均為8周。

        2.2觀察指標(biāo)觀察兩組中醫(yī)證候積分變化情況;采用酶偶聯(lián)速率法檢測血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN);采用肌酐酶法檢測血清肌酐(serum creatinine, SCr);采用腎臟病膳食改良試驗(modification of diet in renal disease, MDRD)簡化方程[10]計算腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtrate rate,eGFR);血清Ca、P、ALP、iPTH均采用全自動生化分析儀比色法進行檢測;血清BMP-7采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測,試劑盒由上海森雄科技實業(yè)有限公司提供,批號為20141201A;BMD檢測采用美國Lunar DPX-L雙能X線吸收儀,測定第2—4腰椎BMD及骨礦T值。骨礦T值=(患者BMD-青年人BMD均值)/青年人BMD標(biāo)準(zhǔn)差。

        2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)腎性骨病目前尚無統(tǒng)一的療效評定標(biāo)準(zhǔn),參照2013年中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會頒布的《慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常診治指導(dǎo)》[7]和《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭臨床研究指導(dǎo)原則》[8]擬定標(biāo)準(zhǔn)。①顯效:臨床癥狀(惡心、嘔吐、肢體困重、食少納呆、口干、口苦、骨痛、脘腹脹滿、口中黏膩、手足抽搐、皮膚瘙癢)明顯改善,證候積分減少率≥70%;血清Ca、P、iPTH、ALP至少3項在正常范圍內(nèi)或BMD增加2%以上者;②有效:臨床癥狀改善,30%≤證候積分減少率<70%;血清Ca、P、iPTH、ALP至少有1項在正常范圍內(nèi),或BMD增加不超過2%者;③無效:臨床癥狀改善不明顯,證候積分減少率<30%;血清Ca、P、iPTH、ALP均不在正常范圍,或BMD降低者。

        3 結(jié)果

        3.1兩組臨床療效比較兩組患者臨床療效的分布比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療組優(yōu)于對照組。見表1。

        表1 兩組臨床療效比較

        3.2兩組患者中醫(yī)證候積分比較兩因素混合設(shè)計的方差分析結(jié)果(見表2和表3)顯示,被試內(nèi)因素(時間)對中醫(yī)證候積分的主效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),被試間因素(組別)對中醫(yī)證候積分的主效應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),時間和組別對中醫(yī)證候積分的交互作用也具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。簡單效應(yīng)分析結(jié)果(見表4)顯示,兩組患者治療前中醫(yī)證候積分值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組治療4周末中醫(yī)證候積分均較治療前顯著降低(P<0.05),治療8周末均較治療4周末顯著下降(P<0.05);治療4周末和8周末,治療組積分均顯著低于對照組(P<0.05)。

        表2 被試內(nèi)因素(時間)對中醫(yī)證候積分的

        表3 被試間因素(組別)對中醫(yī)證候

        3.3兩組患者治療前后BUN、SCr和eGFR水平比較治療前兩組BUN、SCr和eGFR水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,對照組治療后BUN和eGFR水平呈降低趨勢(P>0.05),SCr水平顯著升高(P<0.05);治療組治療后BUN、SCr水平顯著降低(P<0.05),eGFR水平顯著升高(P<0.05);治療組治療后BUN、SCr降低值和eGFR升高值顯著大于對照組(P<0.05)。見表5。

        表4 兩組患者中醫(yī)證候積分比較( ± s)

        注:對于同一組別,具有不同右上標(biāo)字母的時點相比較,P<0.05;對于同一時點,具有相同右上標(biāo)符號的組別相比較,P>0.05,具有不同右上標(biāo)符號的組別相比較,P<0.05。

        表5 兩組患者治療前后BUN、SCr和eGFR水平比較

        注:與同組治療前比較:*P<0.05;

        與對照組差值比較:#P<0.01。

        3.4兩組患者治療前后血清Ca、P、iPTH和ALP水平比較兩組治療前血清Ca、P、iPTH和ALP水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與治療前比較,兩組治療后血清Ca水平顯著升高(P<0.05),血清P、iPTH和ALP水平均顯著降低(P<0.05)。治療組血清Ca水平升高值和血清P、iPTH和ALP水平降低值均顯著大于對照組(P<0.05)。見表6。

        表6 兩組患者治療前后血清Ca、P、iPTH和ALP水平比較

        注:與同組治療前比較,*P<0.05;與對照組差值比較,#P<0.05。

        3.5正常組和病例組第2—4腰椎BMD及血清BMP-7水平比較與正常組比較,病例組BMD和BMP-7均顯著降低(P<0.05),見表7。治療前兩組患者第2—4腰椎BMD及血清BMP-7比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療后BMD和BMP-7均顯著升高(P<0.05),而治療組BMD和BMP-7升高值均顯著大于對照組(P<0.05)。見表8。

        表7 正常組和病例組BMD和BMP-7水平比較

        注:與正常組比較,#P<0.05。

        表8 兩組患者治療前后第2—4腰椎 BMD

        注:與同組治療前比較,*P<0.05;

        與對照組差值比較,#P<0.05。

        4 討論

        腎性骨病在中醫(yī)學(xué)中沒有相對應(yīng)病名,目前大多學(xué)者將其歸屬于中醫(yī)“骨痿”“虛勞”“骨痹”等范疇。中醫(yī)有“肝腎同源”之說,二者相互滋生,肝主筋,腎主骨,腎精充沛,才能充養(yǎng)骨髓,骨髓充盈則骨骼得以滋養(yǎng),骨骼的生長代謝才得以平衡,使筋強骨健。有學(xué)者認(rèn)為,腎性骨病的發(fā)生是由各種致病因素使腎中精氣日漸衰弱,造成慢性腎衰,使精不能生髓,骨失所養(yǎng)所致[11]。故中醫(yī)認(rèn)為,腎性骨病其標(biāo)在骨,其本在腎,骨的病理變化應(yīng)當(dāng)首責(zé)之于腎,并與肝脾關(guān)系密切。近年來,瘀血濁毒被認(rèn)為是慢性腎衰患者腎性骨病的主要病理基礎(chǔ)。崔爽[12]認(rèn)為,腎性骨病主要以濁邪內(nèi)聚成毒為標(biāo),脾腎陰陽俱衰、五臟皆損為本。隨著腎性骨病病程延長,脾腎虛衰、濁毒內(nèi)停、瘀血阻絡(luò)等虛實夾雜癥狀不斷演變。張志堅認(rèn)為,平素機體虧虛,加之久病失于調(diào)養(yǎng),致脾腎兩虛,濕濁邪毒內(nèi)生,損傷氣血,氣機阻滯,瘀血濁毒內(nèi)停,筋脈不通是導(dǎo)致本病主要病機[13]。張寧等[14]經(jīng)過臨床觀察,總結(jié)出腎性骨病病機是在“關(guān)格”病機基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎精虧虛無以生髓主骨,骨失充養(yǎng),加之濕邪濁毒內(nèi)蘊,阻礙氣機,氣血運行不暢而致血瘀,瘀濁互阻,濁毒傷骨。由此可見,本病病機雖以脾腎虧虛為本,濁毒瘀血蘊結(jié)為標(biāo),但依臨證所見,濁毒內(nèi)蘊之標(biāo)證較為顯著,而且常因外邪侵襲誘發(fā),而使標(biāo)證表現(xiàn)更為突出。為此,治法上應(yīng)強調(diào)標(biāo)本兼顧,重在治標(biāo),故確立解毒降濁,兼以健脾益腎之基本治法[15]。大黃泄?jié)犷w粒是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家級名老中醫(yī)曹恩澤教授經(jīng)驗方,方中以大黃為主藥,輔以六月雪、槐米、土茯苓、丹參、煅牡蠣等藥物,具有清熱利濕、活血化瘀、通腑降濁的功效,促進濁毒、濕熱之邪通過腸道排出體外。

        腎性骨病是CKD的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機制復(fù)雜。近年研究顯示,在本病的發(fā)生發(fā)展過程中,Ca、P代謝紊亂是始動因素,iPTH分泌增多,1,25(OH)2D3形成減少,膠原蛋白代謝障礙以及酸中毒是該病的相關(guān)因素[16-17]。腎性骨病復(fù)雜的病因及發(fā)病機制增加了CKD的防治難度,BMD檢測對于腎性骨病患者病情的判斷顯得尤為重要。趙敏杰等[18]采用雙能X線BMD檢測儀測定了201例慢性腎衰竭患者的第1—4椎體前后位BMD值,并與年齡、性別相匹配的正常人相同部位的BMD值進行比較分析,結(jié)果顯示,慢性腎衰竭患者BMD測定值較正常對照組明顯降低(P<0.05),且慢性腎衰竭早期、腎衰竭期與尿毒癥期患者BMD測定值差異不顯著(P>0.05)。由此可見,在慢性腎衰竭早期,掌握患者BMD變化情況對CKD腎性骨病早期診治和嚴(yán)重程度的判斷十分重要[19]。

        BMP-7具有促進骨骼發(fā)育、加快骨修復(fù)等調(diào)節(jié)作用,與許多骨疾病有著緊密聯(lián)系,特別是與腎性骨營養(yǎng)不良的腎臟形態(tài)功能和代謝性骨疾病關(guān)系密切[20]。根據(jù)骨的轉(zhuǎn)運狀態(tài),腎性骨病可分為:繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism, SPTH)的高轉(zhuǎn)運腎性骨病、無SPTH的低轉(zhuǎn)化骨病和混合性骨病[21]。纖維性骨炎是臨床上最常見的腎性骨病病理類型,慢性腎功能衰竭時BMP-7生成減少和SPTH是其形成的主要原因。腎臟是產(chǎn)生BMP-7的主要場所,慢性腎功能不全時,BMP-7生成減少,導(dǎo)致骨祖細(xì)胞未完全分化為成熟的成骨細(xì)胞,使骨形成減少。此外,iPTH分泌過多,使破骨細(xì)胞活性增強,使骨質(zhì)吸收增加,使成骨細(xì)胞不能正常分化,而形成具有成纖維細(xì)胞表型的細(xì)胞,聚集于骨小梁周圍,導(dǎo)致纖維性骨炎[22]。鄒新蓉等[23]研究發(fā)現(xiàn),腎安顆??梢酝ㄟ^上調(diào)BMP-7表達(dá)從而改善骨代謝,且隨著BMP-7水平的升高,骨密度的降低得到緩解,Ca、P、iPTH水平也有明顯改善。

        本研究顯示,非透析CKD腎性骨病濕熱證患者第2—4腰椎BMD、BMP-7水平較健康人顯著降低,大黃泄?jié)犷w粒保留灌腸可顯著改善非透析CKD腎性骨病濕熱證患者的臨床表現(xiàn)及腎功能,升高血Ca水平,降低血P、iPTH、ALP水平,明顯提高第2—4腰椎BMD水平,從而達(dá)到有效防治腎性骨病,改善CKD患者預(yù)后的目的,其機制可能與改善腎功能及升高血清BMP-7含量有關(guān)。

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        Effects of Dahuang Xiezhuo Granule Retention Enema on Bone Mineral Density and Serum Bone Morphogenetic Protein-7 in Non-dialysis Chronic Kidney Disease and Renal Osteodystrophy Patients with Damp-heat Syndrome

        HUShun-jin1,FANGMei-shuang2,WANGDong1,CAOYuan-ru2,RENKe-jun1,JINHua1,MAOYan-ping1,WEILing1,WANGYi-ping1

        (1.TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230031,China; 2.GraduateDivision,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230038,China)

        Abstract[] ObjectiveTo observe the lumbar vertebral bone mineral density (BMD) and serum bone morphogenetic protein-7 (BMP-7) in non-dialysis chronic kidney disease (CKD) and renal osteodystrophy patients with damp-heat syndrome, and to investigate the interventional effect of Dahuang Xiezhuo Granule retention enema. MethodsSixty-four non-dialysis CKD (stages 3-5) patients with damp-heat syndrome were randomly divided into treatment group (n=32) and control group (n=32), with 2 cases lost to follow-up in each group, and 20 healthy persons were selected as normal group. The treatment group and·臨床經(jīng)驗·

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